單純皰疹病毒性角膜炎

    單純皰疹病毒 引起的角膜感染稱為單純皰疹病毒性角膜炎簡稱單皰角膜炎。此病為最常見的角膜潰瘍，而且在角膜病中致盲率占第一位，全球可能有超過1千萬HSK患者。本病的臨床特點為反復發(fā)作,由于目前尚無有效控制復發(fā)的藥物，多次發(fā)作后角膜混濁逐次加重，常最終導致失明。 

    【病原學及發(fā)病機理】 HSV 是一種感染人的DNA 病毒， 分為兩個血清型Ⅰ型和Ⅱ型(HSV-1和HSV-2)。眼部感染多數(shù)為HSV-1型（口唇皰疹也是該型感染）。少數(shù)人為HSV-2型致病。HSV引起角膜感染的嚴重程度和致病病毒株類型相關。

    HSV引起感染分為原發(fā)和復發(fā)兩種類型。絕大多數(shù)成年人都接觸過HSV，人群中HSV-1的血清抗體陽性率為50%～90%，大部分沒有引起任何臨床癥狀。原發(fā)感染后，HSV潛伏在三叉神經(jīng)節(jié)，三叉神經(jīng)任何一支所支配區(qū)的皮膚、粘膜等靶組織的原發(fā)感染均可導致三叉神經(jīng)節(jié)感覺神經(jīng)元的潛伏感染。近來，已測出了HSV特異性核苷酸序列，并且從無復發(fā)感染征象的慢性HSK患者切除的角膜移植片中培養(yǎng)出HSV，提示人角膜亦是HSV潛伏的場所。

    復發(fā)性HSV感染是由潛伏病毒的再活化所致。當機體抵抗力下降，如患感冒等發(fā)熱性疾病后，全身或局部使用皮質(zhì)類固醇激素，免疫抑制劑等時，活化的病毒，沿神經(jīng)軸突逆行到眼表或角膜的上皮細胞，引起HSV 復發(fā)性、溶細胞性感染。 

    免疫功能強的個體感染HSV后有自限性，而免疫能力低下包括局部使用激素者、HSV感染呈慢性遷延不愈、損害程度增加。機體針對病毒顆�；虿《靖淖冃誀畹募毎�發(fā)起的免疫反應引起角膜基質(zhì)和內(nèi)皮病變�，F(xiàn)在有證據(jù)表明，活化的HSV還可感染眼前節(jié)組織如虹膜、小梁網(wǎng)。

    【臨床表現(xiàn)】 　

    1.原發(fā)單皰病毒感染  常見于幼兒，有全身發(fā)熱，耳前淋巴結(jié)腫大，唇部或皮膚皰疹有自限性，眼部受累表現(xiàn)為急性濾泡性結(jié)膜炎，假膜性結(jié)膜炎，眼瞼皮膚皰疹，點狀或樹枝狀角膜炎，其特點為樹枝短，出現(xiàn)時間晚，持續(xù)時間短。不到10％的患者發(fā)生角膜基質(zhì)炎和葡萄膜炎。

    2. 復發(fā)單皰病毒感染  發(fā)熱、疲勞、紫外線照射、外傷、精神壓力，月經(jīng)以及一些免疫缺陷病，可使單皰病毒感染復發(fā)。多為單側(cè)，也有4％～6%為雙側(cè)發(fā)病。包括樹枝狀和地圖狀角膜炎，非壞死性和壞死性角膜基質(zhì)炎和葡萄膜炎等。常見癥狀有畏光、流淚、眼瞼痙攣等，中央角膜受累時視力下降明顯。因角膜敏感性下降，患者早期自覺癥狀輕微，可能貽誤就診時機。

    （1）樹枝狀和地圖狀角膜炎  HSV引起角膜上皮的病變形式多樣，早期可表現(xiàn)為點狀角膜炎、衛(wèi)星灶角膜炎、絲狀角膜炎，但都為一過性，多在1天～2天內(nèi)發(fā)展為樹枝狀角膜潰瘍。樹枝狀角膜潰瘍是單皰病毒角膜炎最常見的形式，潰瘍形態(tài)似樹枝狀線性走行，邊緣羽毛狀，末端球樣膨大，熒光素染色后，潰瘍形態(tài)更易觀察。進展期病例，HSV 沿樹枝狀病灶呈離心性向周邊部及基質(zhì)淺層擴展，形成地圖狀潰瘍，潰瘍邊緣失去羽毛狀形態(tài)，角膜敏感性下降。大多數(shù)患者的HSV 角膜上皮炎通常三個星期左右自行消退。HSV感染引起上皮下混濁，位于原發(fā)上皮缺損區(qū)下方，范圍稍大，位置表淺，多在一年左右消失。

    （2）角膜基質(zhì)炎和葡萄膜炎  角膜基質(zhì)炎是引起視力障礙的一種復發(fā)性HSK。幾乎所有角膜基質(zhì)炎患者同時或以前患過角膜上皮炎。單皰病毒眼病的復發(fā)次數(shù)與角膜基質(zhì)炎的發(fā)生與否密切相關。角膜基質(zhì)炎有非壞死性和壞死性兩種臨床類型。

    ① 非壞死性角膜基質(zhì)炎  最常見類型是盤狀角膜炎。角膜中央基質(zhì)盤狀水腫，不伴炎癥細胞浸潤和新生血管。后彈力層可有皺折。伴發(fā)前葡萄膜炎時，在水腫區(qū)域角膜內(nèi)皮面出現(xiàn)沉積物。盤狀角膜炎是基質(zhì)和內(nèi)皮對病毒的抗原體反應引起，免疫功能好的患者病情有自限性，持續(xù)數(shù)周至數(shù)月后消退。慢性或復發(fā)性單皰病毒盤狀角膜炎偶可出現(xiàn)持續(xù)性大泡性角膜病變。

    ② 壞死性角膜基質(zhì)炎  表現(xiàn)為角膜基質(zhì)內(nèi)單個或多個黃白色壞死浸潤灶。壞死性角膜基質(zhì)炎常誘發(fā)基質(zhì)層新生血管，表現(xiàn)為一條或多條中、深層基質(zhì)新生血管，從周邊角膜伸向中央基質(zhì)的浸潤區(qū)。壞死性基質(zhì)炎可使角膜出現(xiàn)潰瘍、變薄、甚至穿孔。

    HSV在眼前節(jié)組織內(nèi)復制，引起前葡萄膜炎，小梁網(wǎng)炎時，可波及角膜內(nèi)皮，誘發(fā)角膜內(nèi)皮炎。 

    近年來有學者提出對HSK進行重新分類，根據(jù)角膜病變累及部位和病理生理特點分為四類，上皮型角膜炎（角膜水泡型、樹枝狀角膜炎、地圖狀角膜炎、邊緣性角膜炎）、神經(jīng)營養(yǎng)性角膜病變（點狀角膜上皮缺損、神經(jīng)營養(yǎng)性角膜潰瘍）、基質(zhì)型角膜炎（壞死性基質(zhì)型角膜炎、免疫性基質(zhì)型角膜炎）、內(nèi)皮型角膜炎（盤狀角膜內(nèi)皮炎、彌漫性角膜內(nèi)皮炎、線狀角膜內(nèi)皮炎），此種分類方法有助于更好理解HSK不同類型的病變特點，從而進行針對性治療。

    從上表可以看出上皮型角膜炎是由于病毒在上皮細胞內(nèi)復制增殖、破壞細胞功能引起，因而必須給予有效的抗病毒藥物抑制病毒的活力，控制病情�；�質(zhì)型角膜炎以機體的免疫炎癥反應為主，因此除抗病毒外，抗炎治療更為重要。內(nèi)皮型角膜炎的治療方案在給予抗病毒、抗炎治療同時，還應該積極采取保護角膜內(nèi)皮細胞功能的治療措施。神經(jīng)營養(yǎng)性角膜病變多出現(xiàn)于恢復期，治療同神經(jīng)麻痹性角膜潰瘍。

    【診斷】 根據(jù)病史、角膜樹枝狀、地圖狀潰瘍灶，或盤狀角膜基質(zhì)炎等體征可以診斷。實驗室檢查有助于診斷，如角膜上皮刮片發(fā)現(xiàn)多核巨細胞，角膜病灶分離到單皰病毒，單克隆抗體組織化學染色發(fā)現(xiàn)病毒抗原。PCR技術可檢測角膜、房水、玻璃體內(nèi)及淚液中的病毒DNA，是印證臨床診斷的一項快速和敏感的檢測方法。近年發(fā)展的原位PCR技術敏感性和特異性更高。

    【治療】　治療原則為抑制病毒在角膜內(nèi)的復制，減輕炎癥反應引起的角膜損害。

    1.　樹枝狀角膜炎可以行清創(chuàng)性刮除病灶區(qū)上皮的治療，以減少病毒向角膜基質(zhì)蔓延。感染HSV后角膜上皮連接疏松，易于刮除。碘劑燒灼無益，還可能導致化學損傷，不主張采用。上皮去除后，加壓包扎，上皮缺損通常在72 h內(nèi)修復，聯(lián)合抗病毒藥使用可加速上皮愈合，但要注意藥物的毒性。

    2.　藥物治療  常用抗病毒藥物有無環(huán)鳥苷，滴眼液為0.1%，眼膏為3%；1％三氟胸腺嘧啶核苷；環(huán)胞苷，滴眼液為0.05％，眼膏為0.1%；碘苷，又名皰疹凈，滴眼液為0.1％，眼膏為0.5％；三氮唑核苷，滴眼液為0.1％及0.5％，眼膏0.5％。急性期每1小時～2小時點眼1次，晚上涂抗病毒藥物眼膏。

    ACV局部滴用角膜穿透性不好，房水濃度低，因此對基質(zhì)型和內(nèi)皮型角膜炎治療效果欠佳。眼膏劑型部分程度上可以彌補這種缺陷，使用3％ACV眼膏5次/天，持續(xù)使用14天，可獲得較理想的HSK治療效果。有報告認為無環(huán)鳥苷合并高濃度干擾素滴眼有較佳療效。嚴重的HSV感染，需口服無環(huán)鳥苷。近年來一些旨在改善ACV雙相溶解性，提高藥物生物利用度的研究成為熱點，VACV（代昔洛韋）和val-val-ACV是無環(huán)鳥苷的前體藥，組織穿透性提高了5~6倍，具有較好的臨床應用前景。針對病毒復制環(huán)節(jié)中的關鍵酶和需要的特殊原料，許多學者研發(fā)了大量拮抗病毒活性的藥物如谷胺酰氨擬似物L-DON、視黃原酸鹽復合物D609、乳鐵蛋白等，但上述藥物仍處于實驗室研究階段，短期內(nèi)難以在臨床使用。

    完全由免疫反應引起的盤狀角膜基質(zhì)炎，一般臨床上可使用激素治療。但也有觀點認為免疫功能正常者，通常有自限性，不需使用激素。以免引起細菌/真菌的超級感染、角膜溶解、青光眼等嚴重并發(fā)癥。只有存在強烈炎癥反應的病灶，才使用激素沖擊治療，而且必須聯(lián)合抗病毒藥物控制病毒復制。
有虹膜睫狀體炎時，要及時使用阿托品眼藥水或眼膏散瞳。

    3.　手術治療 已穿孔的病例可行治療性穿透性角膜移植。HSV角膜潰瘍形成嚴重的角膜瘢痕，影響視力，穿透性角膜移植是復明的有效手段，但手術宜在靜止期進行為佳。術后局部使用激素同時應全身使用抗病毒藥物。

    4.　單皰病毒角膜炎容易復發(fā)，1/3病人在原發(fā)感染2年內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)。口服無環(huán)鳥苷400 mg，2次/日，持續(xù)1年，可減少HSK復發(fā)率。此外應用基因工程制取無毒力活疫苗包括復制缺陷的HSV-1突變株或重組HSV基因亞單位疫苗，以及表達HSV糖蛋白的質(zhì)粒DNA疫苗，進行機體的主動免疫顯示了一定的應用前景，但尚無前瞻性多中心臨床研究�？刂普T發(fā)因素對于降低復發(fā)率也很重要。

（責任編輯：張燕君 ）