奧拉帕利獲批治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌

奧拉帕利片劑近日獲歐洲藥品管理局批準(zhǔn)，用于鉑敏感型復(fù)發(fā)性、高級別上皮性卵巢癌、輸卵管癌，或原發(fā)性腹膜癌患者，在含鉑化療完全緩解或部分緩解后，進(jìn)行維持治療，無論這些患者是否攜帶BRCA突變。

奧拉帕利是一種創(chuàng)新的首個(gè)口服多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑藥物，可以利用腫瘤DNA損傷反應(yīng)（DDR）途徑的缺陷，優(yōu)先殺死癌細(xì)胞。相關(guān)體外研究已顯示，由奧拉帕利誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性可能參與了PARP酶活性的抑制過程，并促進(jìn)了PARP-DNA復(fù)合物的形成，最終導(dǎo)致DNA損傷與癌細(xì)胞的死亡。奧拉帕利作為業(yè)界領(lǐng)先的靶向癌細(xì)胞DNA損傷修復(fù)（DRR）機(jī)制的新型產(chǎn)品，是阿斯利康在該產(chǎn)品線的基石。

2017年7月27日，阿斯利康和默沙東公司宣布，在全球范圍內(nèi)達(dá)成一項(xiàng)腫瘤領(lǐng)域戰(zhàn)略合作，雙方將共同對阿斯利康的全球首個(gè)領(lǐng)先的PARP抑制劑奧拉帕利，以及潛力新藥MEK抑制劑selumetinib就多個(gè)腫瘤適應(yīng)癥進(jìn)行臨床開發(fā)和商業(yè)化推廣。本次戰(zhàn)略合作是基于有越來越多的科學(xué)證據(jù)表明PARP和MEK抑制劑可與PD-L1/PD-1抑制劑聯(lián)合治療多種類型的腫瘤。通過合作，雙方將共同開發(fā)并商業(yè)化奧拉帕利和selumetinib單藥治療及其他潛在藥物的聯(lián)合療法，并獨(dú)立開發(fā)并商業(yè)化進(jìn)行奧拉帕利和selumetinib與各自公司的PD-1/PD-L1的聯(lián)合療法。

阿斯利康執(zhí)行副總裁兼腫瘤事業(yè)部負(fù)責(zé)人Dave Fredrickson表示：“隨著奧拉帕利片劑的批準(zhǔn)，我們現(xiàn)在可以讓更多鉑敏感型卵巢癌患者，無論他們是否攜帶BRCA突變，有機(jī)會可以使用口服藥物來長期控制病情，而且奧拉帕利有良好的安全性和耐受性?！?/p>

默沙東實(shí)驗(yàn)室高級副總裁Roy Baynes表示： “奧拉帕利獲批對于歐洲晚期卵巢癌患者有非常重要的意義。通過與阿斯利康的協(xié)作，我們能夠?qū)楦鼜V大的女性患者提供這一創(chuàng)新、精準(zhǔn)的治療方式，延緩疾病進(jìn)展?！?/p>

此次歐盟的批準(zhǔn)是基于兩項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)（SOLO-2和研究19）。這兩項(xiàng)試驗(yàn)對比安慰劑，證明了奧拉帕利降低了鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。

在SOLO-2試驗(yàn)中，基于研究者評估分析的無進(jìn)展生存期是得到了獨(dú)立盲法中心審查的支持，顯示奧拉帕利和安慰劑相比有兩年的中位無進(jìn)展生存期的差異（HR 0.25 [95% CI， 0.18-0.35]， p<0.0001； 中位數(shù) 30.2個(gè)月vs 5.5個(gè)月）。SOLO-2試驗(yàn)中的總生存期數(shù)據(jù)目前還不成熟。

在Study 19的分析中發(fā)現(xiàn)（該研究有長達(dá)五年以上的隨訪），無進(jìn)展生存期的顯著提升轉(zhuǎn)化為了其他重點(diǎn)療效指標(biāo)的提升，無論患者是否有BRAC突變（表2）。而且，分析顯示13%的服用奧拉帕利的患者的疾病沒有進(jìn)展，可持續(xù)治療五年或更久。

奧拉帕利組最常見不良事件（≥10%患者發(fā)生）包括惡心，嘔吐，腹瀉，消化不良，疲勞，頭痛，味覺障礙，食欲減退，頭暈和貧血。大部分服用奧拉帕利的患者維持了最初的劑量，而只有6%-11%的患者由于不良事件而中止治療。

大約一半的高級別上皮性卵巢癌患者存在同源重組修復(fù)基因缺陷，同源重組是一種重要的DNA損傷修復(fù)途徑。突變通常只發(fā)生在一種BRCA基因中，然而其他的基因突變也會影響同源重組修復(fù)通路。因?yàn)槟壳斑€沒有常規(guī)測試可以篩選出BRCA基因以外的同源重組缺陷患者，對于鉑類化療藥物的反應(yīng)程度可以預(yù)測對PARP抑制劑的敏感度。

奧拉帕利作為首個(gè)被批準(zhǔn)的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑藥物，是首個(gè)在歐洲被批準(zhǔn)為治療BRCA基因突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的膠囊制劑。新的片劑制劑將劑量從每日兩次，每次8粒膠囊，減少到了每日兩次，一次兩片，將惠及更多患有鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的女性。

基于3期OlympiAD試驗(yàn)的成功結(jié)果，奧拉帕利片劑最近還向歐洲藥品管理局提出申請，用以治療BRCA基因突變，HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

關(guān)于歐洲卵巢癌患者的情況

卵巢癌是歐洲婦女內(nèi)發(fā)病率第五位的惡性腫瘤，也是女性中因癌癥死亡的第六位常見原因。五年生存率為35%。2012年，有接近65，000例新確診病例和約42，700患者死亡。由于復(fù)發(fā)卵巢癌尚無法治愈，治療的主要目的是盡可能延緩疾病進(jìn)展，改善或維持患者的生活質(zhì)量。

關(guān)于SOLO-2試驗(yàn)

SOLO-2是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的III期臨床研究，旨在評估在鉑敏感復(fù)發(fā)性BRCA突變的卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者中， 奧拉帕利對比安慰劑作為單藥維持治療的療效。該試驗(yàn)是由歐洲婦科腫瘤試驗(yàn)組織網(wǎng)絡(luò)（ENGOT）和國家卵巢癌調(diào)查研究組織（GINECO）合作開展的，隨機(jī)分組了295名記錄攜帶胚系BRCA1或BRCA2突變的患者，且既往接受過至少2線含鉑化療方案后完全緩解或部分緩解。符合條件的患者隨機(jī)接受奧拉帕利（300mg片劑，每日兩次）或安慰劑（每日兩次）治療。

關(guān)于研究19

研究19是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心II期臨床研究，旨在評估在復(fù)發(fā)性高級別漿液性卵巢癌患者中，奧拉帕利對比安慰劑的療效和安全性。試驗(yàn)將265名患者隨機(jī)分組，無論是否攜帶BRCA突變?；颊咝枰饲爸辽偻瓿蓛删€含鉑化療，且對最近一次含鉑化療有效。符合條件的患者隨機(jī)接受奧拉帕利單藥維持治療（400mg膠囊，每日兩次）或匹配劑量的安慰劑。