首個(gè)PARP抑制劑用于卵巢癌

靶向抗癌藥Rubrac（rucaparib）作為一種單藥療法，用于接受含鉑化療病情有緩解（完全緩解或部分緩解）的鉑敏感、復(fù)發(fā)性高級(jí)別上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的維持治療。此外，Rubraca也適用于作為一種單藥療法，用于已接受過(guò)2種或2種以上含鉑化療但無(wú)法耐受進(jìn)一步含鉑化療的鉑敏感、復(fù)發(fā)性或進(jìn)展性、BRCA突變（生殖系或體細(xì)胞）、高級(jí)別上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者的治療。

Clovis公司計(jì)劃在2019-2020年期間，陸續(xù)在歐洲其他國(guó)家推出Rubraca。在歐盟，Rubraca于2018年5月底獲批，并于2019年1月獲批擴(kuò)大適應(yīng)癥。隨著此次標(biāo)簽擴(kuò)展，Rubraca現(xiàn)在被批準(zhǔn)作為一種維持療法用于符合資格的患者，無(wú)論其BRCA突變狀態(tài)如何。Rubraca是歐盟獲批卵巢癌治療適應(yīng)癥的首個(gè)PARP抑制劑，現(xiàn)在也是首個(gè)在符合資格的卵巢癌患者群體中同時(shí)獲批治療和維持治療的PARP抑制劑。

此次標(biāo)簽擴(kuò)展，是基于III期臨床研究ARIEL3的數(shù)據(jù)。該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，在接受含鉑化療實(shí)現(xiàn)完全緩解或部分緩解的鉑敏感卵巢癌患者中開(kāi)展，評(píng)估了Rubraca相對(duì)于安慰劑作為一種維持療法是否能延長(zhǎng)疾病控制時(shí)間。研究入組了564例高級(jí)別上皮性卵巢、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌癥患者，這些患者既往已接受至少2種含鉑化療方案、對(duì)倒數(shù)第2種含鉑方案敏感、并且經(jīng)最近的基于含鉑化療方案治療獲得完全或部分緩解。研究中，患者以2：1的比例接受Rubraca（600mg，每日2次）或安慰劑。

數(shù)據(jù)顯示，該研究成功地達(dá)到了主要終點(diǎn)：與安慰劑組相比，Rubraca治療組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長(zhǎng)（10.8個(gè)月 vs 5.4個(gè)月），并且與BRCA狀態(tài)無(wú)關(guān)。在攜帶有害生殖系或體細(xì)胞BRCA突變的患者中，與安慰劑相比，Rubraca也顯著延長(zhǎng)了PFS（16.6個(gè)月 vs 5.4個(gè)月）。該研究中的安全性數(shù)據(jù)與以往的臨床研究一致。

Rubraca的活性藥物成分rucaparib是一種口服、小分子的多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑，可靶向抑制PARP1、PARP2、PARP3。rucaparib可利用DNA修復(fù)途徑的缺陷，優(yōu)先殺死癌細(xì)胞，這種作用模式賦予了該藥治療存在DNA修復(fù)缺陷的廣泛類(lèi)型腫瘤的潛力。PARP與廣泛的腫瘤類(lèi)型相關(guān)，尤其是乳腺癌和卵巢癌。目前，Clovis正開(kāi)發(fā)rucaparib作為一種單藥療法及聯(lián)合其他抗癌制劑，用于多種類(lèi)型腫瘤的治療，包括卵巢癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌、膀胱癌。

2018年10月，Clovis公司在德國(guó)慕尼黑舉行的2018年歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)會(huì)議（ESMO2018）上公布了Rubraca治療前列腺癌的II期臨床研究TRITON2的積極數(shù)據(jù)。該研究在存在BRCA基因改變（包括生殖系或體細(xì)胞）的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中開(kāi)展。

會(huì)上公布的初步數(shù)據(jù)顯示，在25例攜帶一種BRCA1/2基因改變的RECIST/PCWG3可評(píng)估患者中，Rubraca治療的客觀緩解率（ORR）為44%（n=11/25），這些患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間還未達(dá)到。此外，在45例攜帶一種BRCA1/2基因改變的PSA應(yīng)答可評(píng)估患者中，Rubraca治療的前列腺癌抗原（PSA）應(yīng)答率為51.1%（n=23/45）。

基于該研究結(jié)果，美國(guó)FDA已授予Rubraca作為單藥療法治療BRCA1/2突變mCRPC患者的突破性藥物資格（BTD），具體為既往已接受至少一種雄激素受體（AR）靶向療法和紫杉烷化療的BRCA1/2突變mCRPC患者。