美國(guó)黑框警告抗腫瘤藥利妥昔單抗的乙型肝炎再激活風(fēng)險(xiǎn)

2013年9月25日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）已批準(zhǔn)變更利妥昔單抗（Rituxan）的處方信息，并增加關(guān)于乙型肝炎病毒（HBV）感染再激活風(fēng)險(xiǎn)的新的黑框警告信息。變更說(shuō)明書(shū)中還將包含對(duì)接受藥物患者的篩選、監(jiān)測(cè)和管理補(bǔ)充建議以降低上述風(fēng)險(xiǎn)。利妥昔單抗屬于抗CD20導(dǎo)向單克隆抗體藥物，用于治療非霍奇金淋巴瘤和CLL。同時(shí)還可用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、肉芽腫癥伴多血管炎和顯微鏡下多血管炎。利妥昔單抗對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)有抑制作用。

對(duì)于既往HBV感染患者，當(dāng)機(jī)體免疫系統(tǒng)受損時(shí)，可能發(fā)生HBV再激活。這種感染可能導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟問(wèn)題，包括肝衰竭和死亡。對(duì)于既往HBV感染已在臨床上痊愈的患者，如之后需要接受腫瘤等疾病治療，則可能發(fā)生再激活。當(dāng)給予可損傷機(jī)體免疫系統(tǒng)的治療時(shí)，既往HBV感染可再次成為活動(dòng)性感染。首次HBV感染可能無(wú)明顯肝病征象，同時(shí)可能在肝臟組織中處于休眠狀態(tài)。因此，為了可靠評(píng)估HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)，有必要對(duì)既往暴露證據(jù)進(jìn)行篩查。

FDA在其不良事件報(bào)告系統(tǒng)（AERS）數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索自藥品獲得上市許可（利妥昔單抗為1997年11月）至2012年8月期間提交的接受利妥昔單抗治療患者發(fā)生致死性乙型肝炎相關(guān)急性肝臟損害的報(bào)告，共有106例病例。數(shù)據(jù)顯示具有乙型肝炎核心抗體（anti-HBc）或具有HBV病史的患者發(fā)生與乙型肝炎表面抗原（HBsAg）由陰性轉(zhuǎn)化為陽(yáng)性相關(guān)的血清學(xué)轉(zhuǎn)化，或接受利妥昔單抗治療前HBs Ag陽(yáng)性的患者報(bào)告HBV DNA水平升高。

106例病例中，31例病例的報(bào)告中包含有充分的數(shù)據(jù)，滿(mǎn)足HBV再激活的標(biāo)準(zhǔn)。69%的病例中有HBs Ag血清學(xué)轉(zhuǎn)化表現(xiàn)，22個(gè)利妥昔單抗治療前HBs Ag陰性病例中的19個(gè)為抗-HBc陽(yáng)性[22個(gè)病例中的5個(gè)同時(shí)為乙型肝炎表面抗體（anti-HBs）陽(yáng)性]。所有病例均非單純抗-HBs抗體陽(yáng)性。其他病例為HBs Ag陽(yáng)性，且被診斷為HBV DNA水平升高。在31個(gè)病例中，10%正在接受HBV抗病毒預(yù)防性治療，28%報(bào)告因HBV再激活而接受抗病毒治療?；颊咂骄挲g為62歲（范圍27-84歲），多數(shù)為男性（n=21）；1例患者未提供年齡或性別。診斷為HBV再激活之前的利妥昔單抗治療持續(xù)時(shí)間存在很大差異，最短為首次用藥后63天，最長(zhǎng)為末次用藥后12個(gè)月。所有患者近期或同時(shí)暴露于其他化療藥物。

FDA已經(jīng)對(duì)利妥昔單抗說(shuō)明書(shū)的警告與注意事項(xiàng)部分HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了描述；但仍不斷有再激活病例發(fā)生，其中包括死亡病例，這促使FDA進(jìn)一步評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，已獲得可能有助于識(shí)別和降低風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)。在現(xiàn)有利妥昔單抗說(shuō)明書(shū)黑框警告中增補(bǔ)關(guān)于HBV再激活的信息。同時(shí)，對(duì)利妥昔單抗的警告與注意事項(xiàng)部分進(jìn)行了修訂，以體現(xiàn)新的建議。

為了降低HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA對(duì)醫(yī)療衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士提出以下建議：

在開(kāi)始利妥昔單抗治療之前，通過(guò)測(cè)定乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎核心抗體（anti-HBc），對(duì)所有患者進(jìn)行HBV感染篩查。

當(dāng)篩查結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者因既往HBV感染而存在HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，請(qǐng)向肝炎專(zhuān)家咨詢(xún)風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)和HBV抗病毒治療應(yīng)用方面的問(wèn)題。

因在完成這些藥物治療后數(shù)月內(nèi)均有可能發(fā)生再激活，故需要在利妥昔單抗治療期間以及治療結(jié)束后數(shù)月內(nèi)，監(jiān)測(cè)既往存在HBV感染證據(jù)患者的乙型肝炎或HBV再激活的臨床和實(shí)驗(yàn)室征象。

對(duì)于在利妥昔單抗治療期間發(fā)生HBV再激活的患者，應(yīng)立即停用藥物，并開(kāi)始適當(dāng)?shù)腍BV治療。同時(shí)應(yīng)停用患者正在接受的任何化療藥物，直至HBV感染得到控制或痊愈。因?yàn)槿狈Τ浞謹(jǐn)?shù)據(jù)，無(wú)法為HBV再激活肝炎患者提出重新應(yīng)用利妥昔單抗方面的建議。

FDA提示患者：

·乙型肝炎或乙型肝炎病毒（HBV）攜帶者，接受利妥昔單抗治療可能再度導(dǎo)致活動(dòng)性病毒感染。HBV再激活可能引起嚴(yán)重的肝臟問(wèn)題，包括肝衰竭和死亡。

·在接受利妥昔單抗治療之前，患有或既往發(fā)生重度感染（包括HBV）的患者應(yīng)告知醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人士。

·曾發(fā)生HBV感染的患者，在利妥昔單抗治療期間和停藥后數(shù)月內(nèi)應(yīng)監(jiān)測(cè)對(duì)HBV感染情況。

FDA提示醫(yī)療衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士：

·既往暴露于HBV且之后接受CD20導(dǎo)向溶細(xì)胞性抗體類(lèi)藥物治療（包括利妥昔單抗）的患者可能發(fā)生乙型肝炎病毒（HBV）再激活。一些情況下可能導(dǎo)致暴發(fā)型肝炎、肝衰竭和死亡。

·HBV再激活定義為，之前為HBs Ag陰性和抗HBc陽(yáng)性的患者突發(fā)HBV復(fù)制增加，表現(xiàn)為血清HBV DNA水平迅速升高或檢出HBs Ag。HBV復(fù)制再激活通常會(huì)導(dǎo)致肝炎（即轉(zhuǎn)氨酶水平升高，一些重度病例可能發(fā)生膽紅素水平升高、肝衰竭和死亡）。

·在乙型肝炎表面抗原（HBs Ag）陽(yáng)性患者中，曾報(bào)告有HBV再激活病例。

·在HBs Ag陰性但乙型肝炎核心抗體（anti-HBc）檢測(cè)陽(yáng)性患者中，也曾報(bào)告有HBV再激活病例。再激活也曾發(fā)生于乙型肝炎感染痊愈的患者（即HBs Ag陰性、抗HBc陽(yáng)性和乙型肝炎表面抗體（抗-HBs）陽(yáng)性）。

·在開(kāi)始利妥昔單抗治療之前，通過(guò)測(cè)定HBs Ag和抗-HBc，對(duì)所有患者進(jìn)行HBV感染篩查。

·因免疫接種而產(chǎn)生保護(hù)性抗體患者的檢測(cè)結(jié)果僅僅表現(xiàn)出抗HBs陽(yáng)性。

·對(duì)于通過(guò)HBs Ag或抗-HBc檢測(cè)陽(yáng)性顯示既往HBV暴露證據(jù)的患者，應(yīng)咨詢(xún)專(zhuān)科醫(yī)生乙型肝炎的管理方法，包括監(jiān)測(cè)和考慮進(jìn)行HBV抗病毒治療。

·在利妥昔單抗治療期間和治療結(jié)束后數(shù)月內(nèi)，應(yīng)監(jiān)測(cè)既往存在HBV感染證據(jù)患者的肝炎或HBV再激活癥狀和體征。有治療結(jié)束后最長(zhǎng)12個(gè)月期間發(fā)生HBV再激活的病例報(bào)告。

·在利妥昔單抗治療期間發(fā)生HBV再激活的患者應(yīng)立即停用藥物，并給予適當(dāng)HBV治療。同時(shí)應(yīng)停用患者正在接受的任何化療藥物，直至HBV感染得到控制或痊愈。

資料來(lái)源：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局