核苷類藥發(fā)生耐藥可以避免嗎

南方醫(yī)院肝中心主任醫(yī)師 駱抗先教授

　　一位網(wǎng)友先生說：現(xiàn)在抗病毒的藥物因?yàn)殚L期吃，終究會(huì)耐藥，所以抗病毒的病人最長的壽命是十幾年。另外一位網(wǎng)友先生說：吃抗病毒藥注定會(huì)耐藥，唉，都不知道能挨多久？

　　當(dāng)前對(duì)核苷類發(fā)生耐藥的人確是很多，耐藥后出現(xiàn)的問題也確是很棘手，于是有些患者對(duì)核苷類藥望而生畏，寧可長期服用中草藥和降酶藥，因?yàn)椴皇强共《镜乃幬锖茈y穩(wěn)定控制病情，終于拖成了肝硬化。患者中有這種教訓(xùn)的還少嗎？這樣的現(xiàn)狀不驚心嗎？還去相信那些靈丹妙藥嗎？還要等待不現(xiàn)實(shí)的治療嗎？

　　在可見的五年內(nèi)大概只能再增加一、二種核苷類藥了。我們能不能總結(jié)一些現(xiàn)有的經(jīng)驗(yàn)，把現(xiàn)有的藥物用好？

　　不同核苷類藥發(fā)生耐藥有不同嗎？

　　現(xiàn)在上市的核苷類藥已經(jīng)有4種，拉米夫定（賀普?。?、恩替卡韋（博路定）、替比夫定（素比伏）和阿德福韋（賀維力、代丁、民正），有一種新藥叫替諾福韋要二、三年后才可能上市；還有一種叫做克立夫定的上市還不知何年何月。

　　恩替卡韋抗病毒活性最強(qiáng)，耐藥很少，價(jià)位稍高。拉米夫定臨床應(yīng)用已經(jīng)10年了，上百萬人用過，不良反應(yīng)最少，抗病毒活性中等，價(jià)位較低，但發(fā)生耐藥的最多，迄今發(fā)生耐藥的可能數(shù)以萬計(jì)。替比夫定抗病毒活性也很強(qiáng)，比較安全，只是有很少數(shù)人發(fā)生肌炎，第一年的耐藥發(fā)生率近5%，第二年就超過20%，價(jià)位適中。阿德福韋抗病毒活性最低；發(fā)生耐藥很少，“大三陽”病人第一年幾乎沒有發(fā)生，用到第二年也只有1.6%，但以后就逐漸多起來；在“小三陽”的病人中，1～5年依次有0、3%、11%、18%和29%；有輕微的腎毒性，在一般患者中尚未發(fā)生，但在肝硬化患者中要謹(jǐn)慎使用，有腎病的最好不用；國產(chǎn)的代丁價(jià)格最低，療效與進(jìn)口的阿德福韋相近。

　　各種核苷類藥耐藥變異的發(fā)生率有高有低，如拉米夫定每年以20%遞增，但總有在這一比率之外的，我見過有少數(shù)用6、7年不耐藥的患者；恩替卡韋2、3年內(nèi)幾乎不發(fā)生其特定位點(diǎn)的變異，但非常少數(shù)的患者會(huì)出現(xiàn)拉米夫定的變異，也見過沒有其本身特定位點(diǎn)的變異，卻發(fā)生了病毒反彈，臨床處理與耐藥相同。

　　哪些核苷類藥會(huì)相互交叉耐藥？

　　核苷類藥有兩種：一種是核苷，另一種是核苷酸。核苷有拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋；核苷酸有阿德福韋和替諾福韋。但恩替卡韋與2種“夫定”并不完全相同，“夫定”是嘧啶，恩替卡韋卻是嘌呤。

　　替比夫定與拉米夫定都是相同的核苷，完全交叉耐藥，拉米夫定耐藥了不能用替比夫定去替換。恩替卡韋只有部分交叉耐藥，劑量加倍（一個(gè)月的藥費(fèi)要2400元）可以短時(shí)期救助拉米夫定耐藥，但抗病毒活性降低到1/10，時(shí)間長了也會(huì)發(fā)生與拉米夫定相同位點(diǎn)的耐藥。阿德福韋既是核苷酸，又是嘌呤，與拉米夫定完全不同，不會(huì)交叉耐藥，但在拉米夫定耐藥后，阿德福韋單藥應(yīng)用也極大地提升其耐藥率：1年9%，2年17%。阿德福韋抗病毒活性較弱，病毒水平較高的病人治療效果差。因此，拉米夫定耐藥不只是拉米夫定的問題，用其他藥的路也窄了，所以要想盡辦法避免耐藥。

　　能不能計(jì)劃用藥以避免耐藥？

　　核苷類藥獲得治療效果的可變因素比較少，極大多數(shù)患者能在相近的療程中達(dá)到相近的效果。這樣，為避免耐藥是可以按計(jì)劃用藥的。

　　我把用核苷類藥治療的全過程分為三個(gè)時(shí)期：強(qiáng)化治療期、維持治療期和延長治療避免復(fù)發(fā)期。不同時(shí)期有不同的要求，不同要求都是為了避免耐藥。

　　強(qiáng)化治療期有什么要求？

　　這一時(shí)期力求將HBV DNA降低到＜1000拷貝。

　　為什么必需達(dá)到這一指標(biāo)？因?yàn)椴《驹谀撤N藥物的壓力下，可能發(fā)生特定位點(diǎn)的變異，變異的病毒對(duì)該種藥物不敏感了，這就是耐藥。耐藥變異只有在病毒活躍復(fù)制中才會(huì)發(fā)生，復(fù)制水平降低到＜1000拷貝，發(fā)生變異當(dāng)然很少了。

　　怎樣才能達(dá)到這一指標(biāo)？開始治療前必需檢查，按血清病毒水平選擇用藥：HBV DNA≥10的7次方的患者，可選擇強(qiáng)效藥物恩替卡韋或替比夫定；HBV DNA≤10的6次方的患者，可以用拉米夫定或阿德福韋。

　　強(qiáng)化治療期有多長？不同的藥物有不同的時(shí)間，為什么？如拉米夫定和替比夫定在9 個(gè)月后就會(huì)逐漸出現(xiàn)耐藥，所以必需在此前把病毒降低到＜1000拷貝。如果此時(shí)沒有達(dá)到這一指標(biāo)，就應(yīng)該換藥或加用阿德福韋。用恩替卡韋的患者絕大多數(shù)能在9個(gè)月內(nèi)把病毒降低到＜1000拷貝，萬一不能，也應(yīng)加用阿德福韋。

　　阿德福韋治療E抗原陽性的患者，1年內(nèi)HBV DNA未必能降低到＜1000拷貝，幸虧在1年內(nèi)罕有耐藥，還可繼續(xù)治療一個(gè)短時(shí)期；但治療E抗原陰性的患者需限定在1年內(nèi)達(dá)到指標(biāo)。

　　維持治療期怎樣用藥？

　　雖然HBV DNA＜1000拷貝，但還是“大三陽”。

　　這一時(shí)期從“大三陽”轉(zhuǎn)為“小三陽”。轉(zhuǎn)換的時(shí)間核苷類藥都很慢，每種藥物稍有不同：恩替卡韋和替比夫定每年超過20%，拉米夫定稍低于20%，阿德福韋只有12%，所以一般需要3～5年。治療前就是“小三陽”的乙型肝炎，乙肝病毒已經(jīng)變異，復(fù)發(fā)率很高，這一時(shí)期應(yīng)該更長。

　　雖然HBV DNA＜1000拷貝，因國內(nèi)的檢測(cè)不靈敏，其實(shí)還有很低水平的病毒復(fù)制，假如還有800拷貝、500拷貝等等………，耐藥變異的發(fā)生率雖然很低，但還有可能性。

　　一般患者可以用拉米夫定和阿德福韋聯(lián)合治療，3年內(nèi)一般不會(huì)耐藥；寬裕的患者想繼續(xù)用恩替卡韋也可以，也以與阿德福韋合用較好。

　　延長治療避免復(fù)發(fā)期怎樣用藥？

　　此時(shí)已經(jīng)是“小三陽”了，但仍不能停藥，停藥后80%以上的患者還會(huì)復(fù)發(fā)，所以要延長治療，當(dāng)前國內(nèi)外對(duì)核苷類藥的治療還沒有規(guī)定的療程，停藥必需與醫(yī)生討論。

　　此時(shí)已經(jīng)是“小三陽”了，HBV DNA＜1000拷貝也已經(jīng)有3、5年了，可能病毒復(fù)制已經(jīng)很低很低了?？赡苡靡环N藥就夠了，阿德福韋最便宜，耐藥的也少，也許可以較長時(shí)間應(yīng)用。

　　用核苷類藥的患者多了，時(shí)間長了，總能總結(jié)出一些經(jīng)驗(yàn)，但未必完善，需要在繼續(xù)應(yīng)用中修正。

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