孫劍：發(fā)生乙肝耐藥怎么辦 如何選擇核苷類藥物？

　　目前市場(chǎng)上乙肝抗病毒藥物，主要有干擾素和核苷類藥物兩大類 ，核苷類藥物上市的主要有5種，拉米夫定，恩替卡韋，替比夫定，阿德福韋，替諾福韋（國(guó)外已上市），那么臨床上經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)哪些情況的耐藥呢？

　　耐藥是所有核苷類藥物共同面臨的問(wèn)題，不管用哪種藥物，都會(huì)產(chǎn)生耐藥。孫劍教授指出，因?yàn)椴煌塑疹愃幬锏奶攸c(diǎn)不一樣，耐藥的發(fā)生率也有所差別。目前國(guó)內(nèi)上市的4種核苷類藥物，而替諾福韋在歐洲和美國(guó)已經(jīng)獲批上市，中國(guó)最快要2013年年底才會(huì)批準(zhǔn)上市用于治療慢性乙型肝炎。國(guó)外已經(jīng)批準(zhǔn)上市的這5種藥物，從他們耐藥的特點(diǎn)上來(lái)說(shuō)，恩替卡韋和替諾福韋是耐藥發(fā)生率最低的藥物，拉米夫定是耐藥發(fā)生率最高的，其他藥物的耐藥性是介于這兩種之間的。臨床試驗(yàn)證實(shí)，拉米夫定治療5年耐藥率60%-70%；阿德福韋治療出現(xiàn)耐藥的時(shí)間要晚于拉米夫定，治療5年時(shí)，HBeAg陰性初治患者基因型耐藥率達(dá)29%；替比夫定治療2年時(shí)，初治患者發(fā)生基因型耐藥率為22%(HBeAg陽(yáng)性)、9%(HBeAg陰性)；恩替卡韋治療初治患者5年時(shí)，基因型耐藥率低于1%-2%。孫劍教授強(qiáng)調(diào)，正是基于藥物耐藥高低不同的特點(diǎn)，國(guó)際上，包括歐洲的、亞洲的各種肝病治療指南都推薦使用強(qiáng)效低耐藥的恩替卡韋和替諾福韋，作為乙肝抗病毒治療首選的藥物。

　　乙肝患者選擇這5類核苷類藥物有什么樣的標(biāo)準(zhǔn)？

　　對(duì)于如何選擇核苷類藥物，孫劍教授說(shuō)，目前上市的5種核苷類藥物，拉米夫定并不是臨床醫(yī)生推薦的首選抗病毒藥物，因?yàn)橹改弦呀?jīng)說(shuō)得很清楚，現(xiàn)在首選推薦的藥物是恩替卡韋和替諾福韋。

　　以前，拉米夫定會(huì)被很多患者作為首選藥物，是受限于當(dāng)時(shí)中國(guó)的國(guó)情，很多地區(qū)因?yàn)獒t(yī)保條件、病人經(jīng)濟(jì)狀況、支付能力有限，因此很多病人在使用拉米夫定，因?yàn)槔追蚨ǖ膬r(jià)格相對(duì)是比較低。病人在長(zhǎng)期使用拉米夫定的過(guò)程中，按照過(guò)去的數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)期治療5年，大約70%的病人會(huì)產(chǎn)生對(duì)拉米夫定的耐藥，一年大概是15%，因此可以預(yù)計(jì)，在我國(guó)，長(zhǎng)期服用拉米夫定的病人，耐藥的發(fā)生是一個(gè)非常普遍的現(xiàn)象。

　　那怎樣解決此類耐藥呢？孫劍教授指出，目前已經(jīng)有很多的臨床研究證據(jù)，證明拉米夫定耐藥后，首選的辦法是改成替諾福韋，但是在中國(guó)，替諾福韋還沒(méi)有上市，拉米夫定耐藥后，可聯(lián)合使用阿德福韋，這是在中國(guó)比較現(xiàn)實(shí)的一個(gè)解決策略。因此，對(duì)于這一類病人來(lái)說(shuō)，用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋治療拉米夫定耐藥的病人效果好。

　　在如何選擇核苷類藥物的問(wèn)題上，很多乙肝患者認(rèn)為，選用核苷類藥物，就應(yīng)該首選效果最好的藥物，因?yàn)樾Ч脤?duì)降低耐藥發(fā)生率是有幫助的，這種做法可取嗎？

　　關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，孫劍教授強(qiáng)調(diào)，根據(jù)目前國(guó)際上的肝病指南推薦，如果是有條件的乙肝患者，都應(yīng)該在開始治療的時(shí)候就使用強(qiáng)效低耐藥的核苷類藥物?，F(xiàn)在，在病人當(dāng)中會(huì)有一些誤區(qū)，他認(rèn)為好的藥物應(yīng)該留到最后才用，一開始應(yīng)該用不好的，耐藥率高的藥物，等用到耐藥了，再去把殺手锏拿出來(lái)。這個(gè)觀念其實(shí)是非常錯(cuò)誤的。孫劍教授解釋說(shuō)，從病毒學(xué)的角度來(lái)講，臨床上乙肝治療初始就應(yīng)該選擇強(qiáng)效低耐藥的藥物，而不能一開始的時(shí)候選擇效果不怎么強(qiáng)、耐藥率高的藥物，等到發(fā)生耐藥才用好的藥物。

　　另外，乙肝患者在選擇核苷類藥物的時(shí)候，發(fā)生乙肝耐藥的時(shí)候，到醫(yī)院找專業(yè)的醫(yī)生進(jìn)行指導(dǎo)用藥才是最正確的方法。乙肝耐藥的處理，不能通過(guò)乙肝病人自己買藥、看書來(lái)簡(jiǎn)單處理，一定要通過(guò)非常有經(jīng)驗(yàn)的，在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下，決定到底應(yīng)該選用什么藥物來(lái)治療。

　　拉米夫定和阿德福韋聯(lián)合用藥之后，耐藥率是否大大降低呢？

　　拉米夫定和阿德福韋這兩個(gè)藥物聯(lián)合使用之后，耐藥的發(fā)生率是非常低的，到現(xiàn)在為止還沒(méi)有一個(gè)特別權(quán)威的報(bào)告，說(shuō)這兩個(gè)藥物聯(lián)合使用之后，它的長(zhǎng)期耐藥率是多少，孫劍教授對(duì)家庭醫(yī)生在線記者說(shuō)。意大利有研究表明，用2種核苷類藥聯(lián)合治療乙肝3年，沒(méi)有病人發(fā)生對(duì)這兩種藥物同時(shí)耐藥的情況，也就是說(shuō)對(duì)兩個(gè)藥同時(shí)都發(fā)生耐藥的幾率是非常低的，而萬(wàn)一同時(shí)對(duì)這兩種藥物產(chǎn)生耐藥，替諾福韋是解決這兩種藥都耐藥的比較好的策略。

　　另外，還可以用恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋來(lái)處理拉米夫定聯(lián)合阿德福韋耐藥的情況，實(shí)際上聯(lián)合治療再發(fā)生耐藥的幾率是非常低的，而且再發(fā)生耐藥病人的病情通常也是不嚴(yán)重的。就是說(shuō)，病毒要跨過(guò)這兩個(gè)藥物屏障的話，需要付出很大的“代價(jià)”。當(dāng)病毒萬(wàn)一“跨過(guò)”這兩道屏障的時(shí)候，此時(shí)病毒已經(jīng)屬于“老弱病殘型”病毒了，它的生存能力，致病能力都會(huì)打折扣。因此即使發(fā)生針對(duì)兩個(gè)藥物的耐藥，在臨床上也較少引起嚴(yán)重的肝病復(fù)發(fā)。

　　除了核苷類藥物的聯(lián)合使用，臨床上還有人使用干擾素和核苷類藥物聯(lián)合治療，是否應(yīng)該提倡呢？

　　核苷類藥物和干擾素聯(lián)合使用治療乙肝，是臨床醫(yī)生一直在探討的另外一種治療策略，但是到現(xiàn)在為止，還沒(méi)有找到一個(gè)特別好的聯(lián)合方案，孫劍教授惋惜道。過(guò)去有嘗試過(guò)拉米夫定和干擾素的聯(lián)合，效果不是很理想，后來(lái)嘗試恩替卡韋和干擾素，效果也不是很理想。不是說(shuō)沒(méi)有病人有效，而是有一部分人有效，但是有效的比例低于預(yù)期，還不能作為一個(gè)常規(guī)推薦的聯(lián)合治療方案應(yīng)用到臨床上，這也是到目前為止為什么推不出一個(gè)干擾素聯(lián)合核苷類藥物的優(yōu)選治療方案的原因。

　　隨著更多乙肝抗病毒藥物的不斷出現(xiàn)，相信乙肝耐藥問(wèn)題也會(huì)隨之得到更好的解決。乙肝患者除了要正確看待乙肝治療，還要積極配合醫(yī)生進(jìn)行治療，謹(jǐn)遵醫(yī)囑，這樣才能收到最好的治療效果。

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