核苷類藥物發(fā)生耐藥有什么危害

南方醫(yī)院感染內(nèi)科主任醫(yī)師 駱抗先教授

　　網(wǎng)上有不少網(wǎng)友提問(wèn)核苷類藥的耐藥問(wèn)題，因?yàn)樯婕胺肿硬《緦W(xué)，不是學(xué)醫(yī)的人不好懂，所以“十分困惑”。有些網(wǎng)友知道核苷類藥只有兩類（核苷和核苷酸），同一類藥會(huì)交叉耐藥，于是有的網(wǎng)友憂心忡忡：“如果兩類都耐藥，我還會(huì)有治嗎？！”

　　當(dāng)前用核苷類藥治療的患者非常多，耐藥的也不少，現(xiàn)實(shí)確是嚴(yán)峻。下面我來(lái)為大家說(shuō)說(shuō)耐藥。

　　當(dāng)前耐藥的患者為什么這樣多？

　　盡管許多核苷類藥都會(huì)發(fā)生耐藥，其實(shí)現(xiàn)在近90%的耐藥位點(diǎn)都是拉米夫定的位點(diǎn)（即204和180）。為什么會(huì)這樣呢？一是因?yàn)槔追蚨退幇l(fā)生率最高，每年以20%遞增；其次是因?yàn)榻徊婺退?，現(xiàn)在上市的4種藥中有3種是核苷（拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋），都會(huì)發(fā)生相同位點(diǎn)的交叉耐藥；再一點(diǎn)似乎有些奇怪，有些人根本沒(méi)有用過(guò)拉米夫定，卻也發(fā)生了204和180位點(diǎn)的耐藥，這到以后的博文再說(shuō)。

　　阿德福韋是核苷酸，與拉米夫定不交叉耐藥，拉米夫定還沒(méi)有耐藥時(shí)換阿德福韋單藥， 3年只有3%耐藥；但拉米夫定耐藥后換用阿德福韋單藥，1年內(nèi)就有近10%會(huì)耐藥（236和181位點(diǎn)）。

　　既然拉米夫定是耐藥的主犯，干脆“槍斃”不用算了。但現(xiàn)在國(guó)內(nèi)用拉米夫定的患者還是最多的，它價(jià)格便宜，效果也不差，最重要的是它上市10年，沒(méi)有發(fā)生過(guò)重要的不良反應(yīng)，應(yīng)該說(shuō)，它是最安全的。

　　既然我們需要用它，應(yīng)該來(lái)檢討過(guò)去造成大量耐藥的原因，作為今后的教訓(xùn)。

　　估計(jì)當(dāng)前拉米夫定耐藥的總有許多萬(wàn)人，因?yàn)楹塑疹愃庨_(kāi)始臨床應(yīng)用的頭5、6年，只有拉米夫定一種藥，發(fā)生耐藥了其實(shí)還有別的辦法可想，但當(dāng)時(shí)因眾所周知的原因，耐藥了還大力推動(dòng)繼續(xù)用拉米夫定，以致在阿德福韋上市前已經(jīng)積累了數(shù)以萬(wàn)計(jì)的拉米夫定耐藥。

　　不規(guī)范用藥是第二個(gè)重要的耐藥原因，其中有種種表現(xiàn)：有人用拉米夫定像用胃痛片一樣，轉(zhuǎn)氨酶高了就吃，轉(zhuǎn)氨酶正常了就停藥；有人從不做檢查，想起來(lái)就吃，但也常常忘記；還有轉(zhuǎn)氨酶正常了，減量2天1片或1天半片……。還有其他表現(xiàn)，并非全是患者的過(guò)錯(cuò)，對(duì)此大家心知肚明。

　　不規(guī)范用藥是個(gè)大題目，有許多原因和許多表現(xiàn)，是我國(guó)當(dāng)前的一種頑疾，不只是發(fā)生耐藥，還會(huì)影響療效。

　　耐藥是怎樣發(fā)生的？

　?。ㄎ覍?xiě)這一小段花了2個(gè)小時(shí)，請(qǐng)你看幾遍，實(shí)在看不懂，是我沒(méi)有寫(xiě)好，跳過(guò)去算了。）

　　病毒復(fù)制：乙肝病毒（HBV）是一條很長(zhǎng)的脫氧核苷酸（DNA）鏈，其中一段是編碼聚合酶（P）的基因，基因是DNA鏈，編出來(lái)的聚合酶是一條氨基酸鏈。聚合酶的作用是把核苷聚合成病毒DNA鏈，這是病毒復(fù)制中關(guān)鍵的一步。

　　用一個(gè)算式概括：DNA-P基因 → 指導(dǎo)合成聚合酶的氨基酸鏈 → 聚合酶把脫氧核苷酸聚合成HBV DNA = 完成病毒復(fù)制的關(guān)鍵步驟。

　　在聚合酶中有4個(gè)氨基酸連在一起的一個(gè)小段：YMDD（字母表示的是不同的氨基酸）是聚合活性最強(qiáng)的小片段。

　　藥物作用：核苷類藥抗病毒的治療作用，是藥物核苷酸（NA）摻入到病毒DNA鏈P基因的某一個(gè)靶位（位點(diǎn)）。如拉米夫定的核苷摻入到其中編M氨基酸的位點(diǎn)，病毒DNA就從這一點(diǎn)斷裂了?？共《局委熅褪沁@樣來(lái)抑制病毒復(fù)制的。

　　耐藥變異： 病毒為了生存，在復(fù)制中把氨基酸M變異成氨基酸V或氨基酸I，變異了的YVDD或YIDD對(duì)拉米夫定核苷沒(méi)有親和力，也就是說(shuō)對(duì)拉米夫定不敏感，這就是對(duì)拉米夫定耐藥了。

　　耐藥是怎樣發(fā)展的？

　　HBV DNA在肝細(xì)胞里有不同的生長(zhǎng)過(guò)程，在細(xì)胞核里的是病毒的祖宗cccDNA，由cccDNA復(fù)制出DNA鏈。

　　我們把沒(méi)有變異的病毒株叫野毒株，核苷類藥從開(kāi)始服用，就會(huì)從野毒株發(fā)生很少數(shù)耐藥的變異病毒株，它們會(huì)轉(zhuǎn)變成耐藥變異的cccDNA，貯存在細(xì)胞核里。隨著治療的進(jìn)行，野毒株被核苷類藥抑制了，耐藥變異株不會(huì)被抑制，數(shù)量越來(lái)越多，耐藥的cccDNA也會(huì)累積，會(huì)產(chǎn)生更多的耐藥毒株。變異株逐漸超過(guò)野毒株而處于優(yōu)勢(shì)，開(kāi)始血清病毒水平還沒(méi)有增高，還不能檢查出來(lái)時(shí)叫做“基因耐藥”。

　　后來(lái)變異毒株數(shù)量迅速增多（反彈），再后就有肝炎復(fù)發(fā)，才是“臨床耐藥”。

　　發(fā)生耐藥后有什么危害？

　　某種核苷類藥發(fā)生了耐藥變異，不只是減少了一種可用的藥物，會(huì)牽連其他多種核苷類藥。譬如拉米夫定耐藥了，對(duì)同一類的替比夫定和恩替卡韋都會(huì)交叉耐藥；對(duì)不同類的阿德福韋雖然沒(méi)有交叉耐藥，卻也提高了耐藥的發(fā)生率。以后還要長(zhǎng)期用核苷類藥，你治療的路就很窄了。

　　在核苷類藥治療過(guò)程中已經(jīng)有效的肝炎患者，不幸發(fā)生病毒耐藥變異，病毒就會(huì)反彈?！按笕?yáng)”肝炎患者，E抗原就會(huì)延遲轉(zhuǎn)陰，已經(jīng)轉(zhuǎn)陰的可能逆轉(zhuǎn)陽(yáng)性。

　　因?yàn)椴《舅椒磸椩龈?，原有的治療效果隨耐藥的出現(xiàn)而迅速消失，病情遲早會(huì)加重，肝炎都會(huì)復(fù)發(fā)。病情加重急劇的，血清轉(zhuǎn)氨酶飆升，甚至出現(xiàn)黃疸。

　　肝組織病變會(huì)惡化，在慢性進(jìn)展性肝病患者，如果肝細(xì)胞急速破壞，會(huì)發(fā)生急性肝衰竭，可能出現(xiàn)災(zāi)難性結(jié)果。

　　耐藥變異后肝細(xì)胞炎癥活動(dòng)加劇，肝炎的患者可能向肝硬化進(jìn)展；肝硬化的患者中肝癌的發(fā)生率也會(huì)增高。

　　每一位正在服用核苷類藥的病友，都要對(duì)發(fā)生耐藥有積極的預(yù)防意識(shí)，對(duì)可能會(huì)發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)要心里有數(shù)，才能自覺(jué)去預(yù)防。如何預(yù)防？嚴(yán)謹(jǐn)點(diǎn)說(shuō)：怎樣才能最大限度的降低耐藥發(fā)生率？

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