抗病毒初治患者如何選擇核苷類藥物？

南方醫(yī)院感染內(nèi)科主任醫(yī)師 駱抗先教授

　　匿名‘迷惘的青年’：我是一位農(nóng)村青年，體檢發(fā)現(xiàn)患有乙肝，“大三陽”，轉(zhuǎn)氨酶升高， HBV DNA為10的7次方。看肝病的醫(yī)生說打干擾素好比買彩票，要有點(diǎn)運(yùn)氣，而且我的乙肝病毒載量高，可能效果不好，副作用還不??；因?yàn)槲蚁氲酵獾厝ゴ蚬ぃt(yī)生擔(dān)心我在外地打干擾素出現(xiàn)問題，可以帶核苷類藥吃。我問了同村的幾個(gè)患有乙肝的患者，他們說核苷藥好上不好下，隨便停藥會(huì)反彈，還要擔(dān)心耐藥的問題。

　　核苷類藥的優(yōu)點(diǎn)是應(yīng)用方便，每天服一片藥就行了；安全性強(qiáng)，很少不良反應(yīng)，幾乎沒有禁忌癥；最重要的優(yōu)點(diǎn)是抑制病毒復(fù)制的活性很強(qiáng)，能較快改善病情。核苷類藥的缺點(diǎn)是隨意停藥可能有反彈的風(fēng)險(xiǎn)，需要長期用藥，但長期用藥最終可能發(fā)生耐藥變異。

　　根據(jù)你的病情、條件和自己的意愿，如果想用核苷類藥，這類藥現(xiàn)在上市的有5種，你還得去選擇，所以我們要先從每種藥物的特點(diǎn)談起。

　　拉米夫定（賀普丁）有什么特點(diǎn)？

　　拉米夫定是第一個(gè)研發(fā)出來的口服抗病毒藥，已經(jīng)上市十年了，治療了幾十萬人，救治了無數(shù)患者，積累了豐富的資料。

　　在幾種口服抗病毒藥中，拉米夫定抑制病毒復(fù)制的活性居于中等水平，1年平均可降低5次方。隨著病毒水平的降低，有七成病人血清轉(zhuǎn)氨酶在3個(gè)月內(nèi)降至正常；自覺癥狀也隨之改善；肝組織病變?cè)?個(gè)月內(nèi)會(huì)有明顯進(jìn)步。肝硬化患者的恢復(fù)要慢一些。

　　拉米夫定是最安全的核苷類藥，價(jià)格也較適當(dāng)，過去、現(xiàn)在和在近期內(nèi)都是應(yīng)用最廣泛的抗病毒藥物。

　　但拉米夫定也是最容易發(fā)生耐藥變異的藥物，每年以20%的比率遞增。過去由于“一花獨(dú)秀”，也有過一些誤導(dǎo)，使我國有眾多耐藥變異的患者，換用替比夫定或恩替卡韋可能會(huì)發(fā)生交叉耐藥，造成治療困難。當(dāng)前已有多種核苷類藥，醫(yī)生也積累了較多經(jīng)驗(yàn)，使用得當(dāng)，主要與阿德福韋合用，耐藥已經(jīng)很少，拉米夫定仍是一個(gè)好藥。

　　阿德福韋（賀維力、代?。┯惺裁刺攸c(diǎn)？

　　阿德福韋，抑制病毒復(fù)制的作用較弱，1年平均只能降低3～4次方，故控制病情較緩慢，1年只有半數(shù)的患者血清轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常。

　　阿德福韋在治療的3年內(nèi)，發(fā)生耐藥變異的很少，與拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋都不交叉耐藥。

　　拉米夫定與阿德福韋聯(lián)合治療，在2～3年內(nèi)，拉米夫定的耐藥率降低到1%～3%。所以這兩種藥合用，是當(dāng)前國內(nèi)外認(rèn)可的惟一聯(lián)合方案。

　　對(duì)拉米夫定耐藥的患者與初治的患者同樣有效，主要作為拉米夫定耐藥的“補(bǔ)救藥”。拉米夫定耐藥后，如改用替比夫定、或較長期應(yīng)用恩替卡韋，都需要與阿德福韋聯(lián)用。

　　阿德福韋30毫克有腎毒性，現(xiàn)在批準(zhǔn)上市的只有10毫克，在腎功能正常的患者中幾乎沒有發(fā)現(xiàn)過腎毒性。但還是應(yīng)該謹(jǐn)慎，要先查腎功能才能用藥，每6個(gè)月還要復(fù)查腎功能。

　　恩替卡韋（博路定）有什么特點(diǎn)？

　　在當(dāng)前國內(nèi)已經(jīng)上市的幾種藥物中，恩替卡韋抑制病毒復(fù)制的活性最強(qiáng)，1年平均可降低7次方，對(duì)極大多數(shù)病毒水平很高的患者，也能在1年內(nèi)使病毒檢不出。早期作用更明顯，頭1個(gè)月就能降低2次方，對(duì)救治急重癥患者特別有利。因?yàn)楹芸炀湍芤种撇《緩?fù)制，復(fù)制降低了變異就少了，以后換用較低檔的藥物也會(huì)降低耐藥率，所以可作為“先鋒”用藥。

　　恩替卡韋在沒有用過核苷類藥的初治患者，耐藥變異的發(fā)生率很低，但對(duì)拉米夫定已經(jīng)耐藥的患者，療效會(huì)明顯降低，即使每天服2片，療效還會(huì)降低到原來的十分之一。

　　替比夫定（素比伏）有什么特點(diǎn)？

　　替比夫定是拉米夫定的同類藥，而抑制病毒作用約有拉米夫定的10倍，1年平均可降低血清病毒水平6次方，大多數(shù)患者可以降到檢不出的水平。初治患者1年的耐藥變異約5%，但會(huì)與拉米夫定發(fā)生交叉耐藥。

　　替比夫定治療也很安全，但有少數(shù)人的肌酸激酶會(huì)升高，如果繼續(xù)服用，可能出現(xiàn)肌肉酸痛，停藥后會(huì)很快恢復(fù)。

　　替諾福韋有什么特點(diǎn)？

　　替諾福韋是阿德福韋的同類藥，在國內(nèi)還沒有上市。替諾福韋的抗病毒活性很強(qiáng)，比恩替卡韋更強(qiáng)。

　　替諾福韋可能是當(dāng)前發(fā)生耐藥最少的核苷類藥；對(duì)拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋耐藥的患者同樣有效；與阿德福韋交叉耐藥，但只是敏感性降低到1/3～1/4，加大劑量對(duì)許多患者還有效。

　　這幾種藥比較各有什么優(yōu)缺點(diǎn)？

　　我們需要：①抗病毒活性強(qiáng)；②耐藥少；③長期服藥，所以要盡可能便宜一些。但沒有一種藥能滿足所有的要求，可以對(duì)每一要求排個(gè)隊(duì)：

　　抗病毒活性從強(qiáng)到弱：1年能降低的病毒水平，替諾福韋8次方，恩替卡韋7次方，替比夫定6次方，拉米夫定5次方，阿德福韋4次方。前一種藥依次是后一種藥的10 倍。

　　耐藥發(fā)生率從低到高：替諾福韋至今全球只報(bào)告過2人耐藥，恩替卡韋3年才1%，阿德福韋2年不到2%、3年3%，替比夫定1年有5%，拉米夫定1年20%。

　　價(jià)格從便宜到貴（4周的費(fèi)用）：阿德福韋（代丁330元），拉米夫定（430元），阿德福韋（賀維力530元），替比夫定（680元），恩替卡韋（1200元）。

　　這些藥物不良反應(yīng)都很少，安全性都很好。阿德福韋有腎毒性，但現(xiàn)在每天1片10毫克，在腎功能正常的人幾乎沒有發(fā)生過這種不良反應(yīng)。替比夫定會(huì)使肌酸激酶升高，停藥后就會(huì)恢復(fù)。

　　初治患者對(duì)核苷類藥怎樣選擇？

　　我把每種藥的特點(diǎn)向要用的患者介紹，他們的選擇大概可以歸納如下：

　　病毒水平6次方以上的患者一般愿用恩替卡韋；不寬裕的選用替比夫定，6個(gè)月時(shí)還不會(huì)耐藥，此時(shí)病毒水平常能降到5次方以下，可換用拉米夫定加阿德福韋、或阿德福韋單藥。

　　病毒水平6次方以下的患者一般用拉米夫定加阿德福韋，病毒水平更低的可用阿德福韋單藥。

　　失代償性肝硬化患者病毒水平一般不會(huì)很高，只要用拉米夫定加阿德福韋、或阿德福韋單藥就可以了。但病情比較急、而且比較重的，如“大三陽”的肝硬化、或等待肝移植的患者，用恩替卡韋比較妥當(dāng)。

　　恩替卡韋控制病情很快，譬如對(duì)甲胎蛋白升高、而懷疑發(fā)生肝癌的患者，服恩替卡韋1個(gè)月后甲胎蛋白下降，就不會(huì)是肝癌；如果繼續(xù)升高，即使CT或磁共振陰性（只能查出1公分的病變），也還不能除外小于1公分的腫瘤。

　　因?yàn)楹塑疹愃幮枰L期用藥，有些人認(rèn)為需要保留一個(gè)好藥，能在緊急情況頂上用，所以在病毒水平較低時(shí)“殺雞不用牛刀”，在病毒已經(jīng)清除后也不用恩替卡韋來保持不復(fù)發(fā)。

　　以上只是初治患者對(duì)核苷類藥選擇的參考意見，長期用藥怎樣計(jì)劃安排、怎樣預(yù)防耐藥和耐藥后怎樣補(bǔ)救。

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