心力衰竭發(fā)病隨年齡增長 為何出現(xiàn)利尿劑抵抗？

心力衰竭（心衰）因其高發(fā)病率、高病死率和高治療費用而逐漸成為全球主要的公共衛(wèi)生問題。我國2002年心血管健康多中心合作研究結果顯示心衰患病率為0.9%，而且隨著年齡的增長，心衰患病率顯著上升。

當前改善心衰患者預后的治療主要包括血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑等藥物治療，以及植入相關設備進行治療。

然而，利尿劑從20世紀40年代開始應用于心衰的治療，至今仍然是急、慢性心衰治療中改善癥狀的基石，是心衰治療中唯一能控制液體潴留的藥物。在眾多控制液體潴留的藥物中又以襻利尿劑為首選，其臨床應用使多數(shù)患者肺水腫和外周水腫的癥狀和體征得以在短時間內(nèi)明顯改善。

目前，根據(jù)患者每日的體質(zhì)量變化、醫(yī)患之間密切隨訪溝通和（或）監(jiān)測生物學指標（如尿量、氧飽和度等）來靈活調(diào)整利尿劑的給藥是心衰治療的一個重大進展。然而，預防液體潴留的發(fā)生仍然是任重道遠，尤其是利尿劑抵抗更是治療心衰患者液體潴留的嚴峻挑戰(zhàn)。因此，臨床上改善液體潴留的各種治療方案仍然以減少利尿劑抵抗為主。

急、慢性心衰患者應用利尿劑治療時，盡管利尿劑劑量遞增，但仍無法充分控制水鈉潴留的現(xiàn)象被稱為利尿劑抵抗。利尿劑抵抗常出現(xiàn)在有高死亡風險的急性失代償性心衰（ADHF）患者中。心衰患者利尿劑抵抗的機制多種多樣，因此治療方案也需有相應的變化。

一、利尿劑抵抗的可能原因

1。利鈉反應減弱或消失：

多因長期使用利尿劑導致容量降低，腎血流減少，腎功能下降，進而導致運送利尿藥物的能力受損及小腸低灌注、腸管水腫導致藥物吸收障礙，同時通過自適應上皮肥大和機能亢進增強遠端腎單位的溶質(zhì)重吸收增強所致。

2。低鈉血癥：

心衰患者多因長期利尿，或飲水過多導致低鈉血癥，可引起遠曲小管鈉鹽轉運減弱或繼發(fā)性高醛固酮血癥，后者可出現(xiàn)明顯的鈉潴留癥狀。因此低鈉血癥的患者通常伴有利尿劑抵抗。

3。低蛋白血癥：

隨著病情進展，心衰患者常同時出現(xiàn)肝臟的缺血性和淤血性損害，進而引起肝臟合成蛋白的能力下降。同時可因為腸道淤血導致腸道吸收或攝入蛋白量下降，血清白蛋白合成原料不足。而襻利尿劑在體內(nèi)需同白蛋白結合才能發(fā)揮生物學作用。因此，心衰患者發(fā)生低蛋白血癥時即便給予足量利尿劑，其利尿效果也會減弱。

4。利尿后鈉潴留或"反跳（rebound）"：

當腎小管液中襻利尿劑藥物濃度低于治療水平，會出現(xiàn)利尿后鈉潴留或"反跳"。襻利尿劑給藥的次數(shù)不合適可能導致大量利尿后的鈉潴留，尤其未限制飲食中鈉攝入的患者更常見。如果患者鈉攝入量高，利尿后鈉潴留作用就抵消了襻利尿劑利尿作用，從而導致利尿劑抵抗。

5。腎功能受損：

襻利尿劑可通過腎臟的自身調(diào)節(jié)機制––管球反饋，導致腎功能下降。腎小球致密斑可以感受到腎單位遠端腎小管鈉排出量的增加，繼而引起腎入球小動脈收縮，腎小球濾過率下降，最終導致排鈉量減少。

6。非甾體類抗炎藥：

前列腺素具有擴張腎小球動脈、增加腎血流量、促進水鈉排泄的重要作用?；颊叱Ｒ驗榛A心臟病需服用非甾體類抗炎藥如阿司匹林，而其可抑制前列腺素的合成，減少腎臟血流，降低利尿劑在腎小管中的濃度，進而抑制利尿效應[6]。

7。高鹽飲食：

心衰患者高鈉飲食可導致大量鈉鹽在利尿后被重吸收。有研究表明，即便是健康人高鈉飲食，在給予呋塞米（靜脈或口服）6～24h后鈉鹽的重吸收也會顯著增加，甚至可完全抵消呋塞米的利尿作用。

8。"閾藥物（thresholddrugs）"：

研究認為襻利尿劑是"閾藥物"，襻利尿劑只有超過"閾劑量"水平時才能達到治療效果。而心衰患者"閾劑量"水平明顯較健康人群高，藥物動力學及藥效學發(fā)生改變，而且在尿中的峰濃度降低及達峰時間延長，使利尿閾值升高和利尿效應下降，進而導致利尿劑抵抗。

9。"制動現(xiàn)象（brakingphenomenon）"：

指初始使用足量利尿劑即出現(xiàn)反應性下降。這與利尿劑激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS），減少腎臟血流，引起遠曲小管和近曲小管對鈉的重吸收增加有關。

二、利尿劑抵抗的防治策略

利尿劑雖然在液體潴留的治療中起著重要的作用，但不能作為單一用藥[7]。確認利尿劑抵抗之前，必須全面治療心衰，包括聯(lián)用ACEI或ARB、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑；調(diào)整飲食中鈉和水的攝入量；避免應用非甾體類抗炎藥；急性失代償狀態(tài)時，應用正性肌力藥物增強心肌收縮等。對于充分抗心衰治療后仍出現(xiàn)的利尿劑抵抗可嘗試以下措施。

1。增加利尿劑劑量：

心衰患者襻利尿劑的藥物效學和藥物動力學都發(fā)生變化，且常伴有腎功損害，腎臟血流量減少和有機陰離子轉運體作用減弱，均可影響呋塞米分泌，此時增加襻利尿劑劑量是很好的治療方法。因此，可在嚴密監(jiān)測腎功能和電解質(zhì)的情況下根據(jù)臨床情況增加襻利尿劑劑量。

2。改變利尿劑應用方式：

對于口服利尿劑患者，靜脈推注襻利尿劑后持續(xù)靜脈內(nèi)給藥或1日內(nèi)多次靜脈推注是糾正利尿劑抵抗的有效方法。如呋塞米靜脈注射40mg，繼以持續(xù)靜脈滴注（10～40mg/h）。一般認為，由于襻利尿劑作用時間短，間歇性給藥會導致治療期間鈉潴留反彈，從而進一步促進利尿劑抵抗的發(fā)生，持續(xù)泵入可在腎小管作用位點持續(xù)保持有效濃度的利尿劑，增強利尿效果，并可減少在給予一次大劑量后血藥濃度過快下降和低血壓的可能性。

3。聯(lián)合應用利尿劑：

臨床常用治療方案是聯(lián)合應用噻嗪類利尿劑（氫氯噻嗪等），在遠端小管阻斷鈉的重吸收，可防止襻后利尿?qū)е碌拟c重吸收。需要注意的是，該方案雖然可有效克服利尿劑抵抗，但常引起嚴重血容量不足或電解質(zhì)紊亂，增加心律失常的風險，因此需要嚴密監(jiān)測體液狀態(tài)和電解質(zhì)。

4。使用醛固酮受體拮抗劑：

襻利尿劑可激活RAAS，加劇繼發(fā)性醛固酮增多癥。而大劑量醛固酮受體拮抗劑抑制潴鈉可增強利尿，兩者聯(lián)用?？扇〉煤芎玫男ЧＳ捎谶@種方法的安全性數(shù)據(jù)有限，使用需非常謹慎，并密切監(jiān)測容量狀態(tài)和電解質(zhì)，避免高血鉀。

5。更換襻利尿劑：

托拉塞米是一種磺酰脲吡啶類利尿劑，其作用機制和作用部位和呋塞米相似，但排鈉利尿作用較呋塞米強，口服吸收迅速，生物利用度達到80%～90%，該藥有80%通過肝臟代謝，所以腎功能衰竭時該藥半衰期變化很小，并且托拉塞米有一定內(nèi)源性抗醛固酮作用，因而長期應用造成低鉀血癥少而輕。此外也可選用布美他尼。

6。改用或聯(lián)用托伐普坦（tolvaptan）：

常規(guī)利尿劑會激活神經(jīng)內(nèi)分泌激素并進一步刺激血管加壓素的不適當釋放，引起更多的游離水潴留和滲透壓下降，所以對于失代償性心衰患者低鈉血癥的治療比較困難。而托伐普坦是一種新型加壓素V2受體拮抗劑，藥理研究顯示具有利尿作用并且不伴有明顯電解質(zhì)喪失。

因此，托伐普坦合用常規(guī)利尿劑是治療低鈉血癥、緩解體液潴留的有效方法，并可減少常規(guī)利尿劑的用量和不良反應。臨床試驗證明了其安全有效性，推薦用于心衰患者常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或腎功能損害傾向的患者，可顯著增加尿量、改善充血相關癥狀[2]。

7。糾正低血容量：

長期襻利尿劑治療可導致電解質(zhì)紊亂，包括低鉀血癥、低鎂血癥、低血容量。此時應注意糾正，尤其是注意糾正低血容量。臨床一線醫(yī)生往往關注尿量而忽視血容量，有效循環(huán)血量不足可導致利尿效果下降，此時強化利尿則會進一步加重腎臟損害。因此，對于有效循環(huán)血量不足的心衰患者適當擴容（如靜脈補充白蛋白聯(lián)合使用利尿劑）可改善利尿藥的療效和患者整體狀況。

8。糾正低鈉血癥：

傳統(tǒng)觀點認為，限鈉是控制水鈉潴留的關鍵措施，但重度心衰患者過度限鈉有可能進一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)并導致腎臟功能性水鈉排泄障礙，稱之為"心腎綜合征"。

對于頑固性心衰患者，尤其是伴有低鈉血癥的患者，必要的高張鹽水可能有重要的治療意義。然而，鑒于急性失代償性心衰患者機體總鈉量過多，使用這種抑制機體不良反應和促進利尿療效的治療方案還需更嚴謹?shù)膶φ赵囼瀬眚炞C。目前認為加壓素V2受體拮抗劑是治療低鈉血癥的首選用藥。

9。聯(lián)合應用多巴胺：

早期研究表明小劑量多巴胺可增加穩(wěn)定性心衰患者的腎小球濾過率和腎血流量。因此，既往的心血管疾病防治指南建議患者出現(xiàn)利尿劑抵抗時可給予小劑量多巴胺。但剛公布的急性心衰腎臟優(yōu)化治療評估（ROSE–AHF）研究顯示，對急性失代償性心衰伴有腎功能不全的患者，小劑量多巴胺與襻利尿劑聯(lián)合用藥并未能顯著增加尿量和改善腎功能。所以，聯(lián)合利尿劑和小劑量的多巴胺究竟能否改善液體潴留和腎功能仍有待進一步研究確認。

10。超濾：

近來外周靜脈–靜脈超濾成為利尿劑抵抗心衰患者替代襻利尿劑治療ADHF的有效方法，可快速地清除更多的容量負荷和鈉鹽，減少水鈉潴留，使患者能盡快出院和減少再住院次數(shù)。

有研究顯示（UNLOADTrial）只要患者符合急性心衰伴高血容量，血肌酐≥1.5mg/dl或口服呋塞米80mg無效兩個條件，在住院后12h內(nèi)、應用靜脈利尿劑前開始血液凈化治療，即能安全有效地減輕患者高容量負荷，縮短患者平均住院天數(shù)及減少再住院率[8]。

RAPID–CHF臨床試驗[9]也觀察到了類似結果，24h凈超濾清除量（4650ml）與常規(guī)治療清除量（2838ml）比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001），且48h內(nèi)超濾呼吸困難和心衰癥狀明顯改善。但超濾能否改善心腎綜合征患者的腎功能和生存率，目前尚無定論。

美國國立衛(wèi)生研究院資助的超濾技術治療急性失代償性心衰和心腎綜合征患者的有效性研究（CARRESS–HF），將ADHF、WRF和持續(xù)超負荷的患者隨機分為超濾組和階梯藥物治療組，結果顯示主要終點（96h后血清肌酐的變化）和次要終點（體質(zhì)量變化）在兩組間差異無統(tǒng)計學意義。CARRESS–HF研究表明超濾對急性心腎綜合征患者治療并不優(yōu)于階梯藥物治療[10]。

而且必須注意的是，超濾時血管內(nèi)血容量的移除率不能超過毛細血管再充盈率，因為這可能進一步激活RAAS、導致低血壓和腎損傷。無論是住院或門診患者，反復超濾的獲益并不明確。對于靜脈通路不佳、血液高凝狀態(tài)、低血壓、晚期腎疾病、心原性休克和那些需要正性肌力藥物維持的患者，一般不適用于超濾治療。因此，目前指南推薦超濾治療僅用于對初始藥物治療無反應的患者。

綜上所述，隨著研究的進展和臨床經(jīng)驗的積累，對于心衰患者液體潴留的治療和利尿劑抵抗的應對已經(jīng)有頗多的措施，但這些手段能否真正改善預后，使患者最終獲益仍有許多問題值得進一步探討。