蔣雄京：治療頑固性高血壓挑戰(zhàn)與機(jī)會(huì)并存

大樣本隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，亞太人群血壓水平與心血管危險(xiǎn)呈線性正相關(guān)，隨著血壓水平升高，心血管危險(xiǎn)呈倍數(shù)放大。因此，控制高血壓是預(yù)防心血管危險(xiǎn)的關(guān)鍵，其中控制II/III級(jí)高血壓患者的心血管獲益最大。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院高血壓診治中心 蔣雄京

盡管目前可供高血壓患者選擇的降壓藥很多，但在接受規(guī)范降壓治療的患者中仍有約10%的患者血壓不能達(dá)標(biāo)，臨床上稱這類高血壓為頑固性高血壓，一般定義為：在生活方式改善的基礎(chǔ)上規(guī)律服用3種足量的不同作用機(jī)制的降壓藥物，其中之一為利尿劑，但血壓仍不能達(dá)標(biāo)。頑固性高血壓是高血壓治療中最難達(dá)標(biāo)的人群，患者往往心血管并發(fā)癥多、預(yù)后差，亟需采取更合理有力的措施將血壓控制到比較安全的水平。至今關(guān)于頑固性高血壓的治療一直專注于降壓藥物阻斷各種可能導(dǎo)致血壓升高的機(jī)制，包括使用低劑量螺內(nèi)酯作為四線治療。然而這些措施仍難以解決部分頑固性高血壓。近年來，經(jīng)皮導(dǎo)管為基礎(chǔ)的腎神經(jīng)消融術(shù)（RDN）為頑固性高血壓患者帶來了新希望。其基本原理是通過插入腎動(dòng)脈的射頻導(dǎo)管釋放能量，透過腎動(dòng)脈的內(nèi)、中膜選擇性毀壞外膜的腎交感神經(jīng)纖維，從而達(dá)到降低腎交感神經(jīng)活性，阻斷交感神經(jīng)過度興奮在維持高血壓尤其是頑固性高血壓中起作用。

一項(xiàng)原理證明研究（Symplicity HTN-1）以及隨后進(jìn)行隨機(jī)療效研究（Symplicity HTN-2）已經(jīng)證實(shí)了Symplicity導(dǎo)管（美敦力公司）去腎神經(jīng)降低診室血壓的效果。目前該產(chǎn)品在亞非歐部分國家、澳大利亞和加拿大已上市，但尚未被美國和中國批準(zhǔn)。自2010年發(fā)表了Symplicity HTN-2試驗(yàn)結(jié)果后，新聞媒體、醫(yī)學(xué)界、醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)及廣大高血壓患者對(duì)這項(xiàng)技術(shù)的未來充滿期待。自Symplicity系統(tǒng)推出以來，歐洲現(xiàn)有4種不同的新系統(tǒng)，全球范圍內(nèi)其他的系統(tǒng)尚在研發(fā)之中。有薈萃研究表明自2000年 至2012年6月，在MEDLINE和 the Cochrane Library上共搜集到RDN治療頑固性高血壓 19個(gè)研究，包括683例病人（不包括參加一個(gè)以上研究的患者）。其中，2個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，4個(gè)病例對(duì)照研究，13個(gè)病例系列總結(jié)。所有這些研究均報(bào)告RDN對(duì)大部分的頑固性高血壓患者有降壓療效，對(duì)腎功能無不良影響。RDN技術(shù)進(jìn)入臨床研究已近五年，雖然全球已積累上千例的治療病例，但由于證據(jù)仍有限，動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)的降壓效果相對(duì)不那么明顯，仍缺乏長期的療效和安全性數(shù)據(jù)，降低血壓是否意味著可降低心血管或腎臟事件尚不明了，臨床醫(yī)師和患者在對(duì)這項(xiàng)技術(shù)充滿期待的同時(shí)，也有許多疑問和擔(dān)心。RDN使用的增加促使ESH于2012年發(fā)表了立場聲明，通過對(duì)臨床證據(jù)進(jìn)行回顧，制定了適于接受RDN的入選標(biāo)準(zhǔn)。專家提醒，在獲得更多臨床數(shù)據(jù)之前，RDN應(yīng)該只用于頑固性高血壓患者，并由高血壓?？七M(jìn)行慎重選擇。

目前RDN的適用對(duì)象應(yīng)限于下列四種情況： ①足量且合理應(yīng)用3種或以上，包括利尿劑在內(nèi)的不同作用機(jī)制的降壓藥物（無臨床禁忌時(shí)使用醛固酮拮抗劑），經(jīng)過幾個(gè)月的規(guī)范治療，診室收縮壓≥160 mm Hg，如合并2型糖尿病者收縮壓≥150 mm Hg。同時(shí)經(jīng)24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓或家庭自測(cè)血壓確定高血壓的診斷，排除白大衣高血壓。②難治性高血壓的診斷是由三級(jí)或有高血壓專科的醫(yī)院及有資質(zhì)的高血壓?？漆t(yī)生確定的。③通過全面的病史詢問和臨床檢查，評(píng)價(jià)心、腎、血管的結(jié)構(gòu)與功能，充分排除繼發(fā)性高血壓、假性難治性高血壓（血壓測(cè)量因素、患者服藥順從性差、服用升壓藥物等）。④估算腎小球?yàn)V過率≥45ml/（min·1.73），CT或MRA確定腎動(dòng)脈主干直徑≥4 mm并且長度≥20 mm。以下兩種情況經(jīng)詳細(xì)評(píng)估和?？茣?huì)診，必要時(shí)也可考慮RDN： ①患者對(duì)于某些降壓藥物存在真正不耐受，高血壓專科醫(yī)生確定這種不耐受不是由于患者本身的神經(jīng)精神因素或醫(yī)患溝通不良所致。②合并可逆的高血壓危險(xiǎn)因素，如肥胖、過量飲酒、睡眠呼吸暫停、高鈉鹽攝入等，應(yīng)先行改變這些可控制的危險(xiǎn)因素?？刂七@些因素后血壓仍不能達(dá)標(biāo)，或無法控制這些因素者。

需要指出的是，測(cè)壓方法不當(dāng)、藥物使用不合理、患者對(duì)藥物不能耐受、治療依從性差、白大衣高血壓等均可引起“假性頑固性高血壓”，造成誤診。為避免以上影響因素，診斷頑固性高血壓前排除“假性頑固性高血壓”至關(guān)重要。治療依從性差是假性頑固性高血壓的一個(gè)主要原因。有研究顯示，新診斷為高血壓的患者中將近40%在接受治療的第1年內(nèi)中斷了降壓藥物治療，隨訪5-10年，少于40%的患者仍堅(jiān)持處方用藥。藥物降壓療效、安全性、是否服用方便等因素都將影響治療依從性。頑固性高血壓是我國高血壓治療工作中無法回避的一大挑戰(zhàn)，RDN為頑固性高血壓在藥物治療外提供了新的希望，但首先要確認(rèn)真正的頑固性高血壓，這是臨床合理應(yīng)用RDN，避免濫用的第一道防線。

那么在現(xiàn)實(shí)臨床上到底有多少比例的頑固性高血壓患者可能受益于RDN？Azizi等報(bào)告了2011年期間在巴黎EUROPEEN Georges Pompidou醫(yī)院血管醫(yī)學(xué)和高血壓中心住院至少1天的所有連續(xù)患者的醫(yī)療記錄。1034名（年齡18-79歲、高血壓、完整醫(yī)院評(píng)估、住院≥1天）中200名患者符合ESH頑固性高血壓標(biāo)準(zhǔn)。113例患者因繼發(fā)性高血壓被排除，只有87人（43.5%）確定為原發(fā)性頑固性高血壓。對(duì)這一組患者，用RDN的ESH入選標(biāo)準(zhǔn)，只有15例頑固性高血壓（17.2%）完全適合接受腎臟去神經(jīng)支配。這一研究表明，按目前的標(biāo)準(zhǔn)，即使是在高血壓?？漆t(yī)院，該方法也僅限于高度選擇的小部分頑固性高血壓患者。因此，基于這一研究估計(jì)，適合RDN的患者在高血壓人群中不到2%[6]。一個(gè)20余萬例新診斷為高血壓的回顧性隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)，在18月的隨訪中，達(dá)到頑固性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者約2%。

2011年以來，國內(nèi)部分醫(yī)療單位也采用該技術(shù)對(duì)一些難治性高血壓的患者進(jìn)行了治療，并陸續(xù)開展了相關(guān)的研究工作。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院高血壓診治中心率先在國內(nèi)開展了RDN手術(shù)，用腎動(dòng)脈專用射頻消融導(dǎo)管治療頑固性高血壓，并為此啟動(dòng)了二項(xiàng)多中心前瞻性臨床研究，總計(jì)要入組約200余例頑固性高血壓患者，我們歡迎有條件的單位參與研究或推薦患者，為我國的RDN臨床研究作出自己的貢獻(xiàn)。為規(guī)范國內(nèi)開展RDN治療難治性高血壓的研究工作，防止無序開展，中國高血壓聯(lián)盟組織相關(guān)領(lǐng)域的專家討論，并于2012年底開始組織專家撰寫關(guān)于RDN在我國治療難治性高血壓的立場與建議，將于近期發(fā)布。其要點(diǎn)如下：1。行政主管部門應(yīng)規(guī)范RDN的開展：首先，要組織或授權(quán)相關(guān)學(xué)術(shù)組織，協(xié)調(diào)在我國相關(guān)條件具備的一些大的醫(yī)學(xué)中心先開展RDN的臨床研究，建立統(tǒng)一、共享、強(qiáng)制性的登記系統(tǒng)，確保篩選病例的嚴(yán)謹(jǐn)性及高質(zhì)量的隨訪。其次，強(qiáng)制要求開展RDN的醫(yī)院有評(píng)估難治性高血壓的合格專業(yè)團(tuán)隊(duì)和核心實(shí)驗(yàn)室，RDN治療的操作應(yīng)由有導(dǎo)管操作資質(zhì)和有經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生實(shí)施。2。難治性高血壓應(yīng)在具有高血壓專業(yè)篩查能力的醫(yī)院以及有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)醫(yī)生的診斷評(píng)估后，按照2010年中國高血壓防治指南以及難治性高血壓診斷和治療中國專家共識(shí)的篩查條件確定為真性難治性高血壓，對(duì)有適應(yīng)癥的患者在高血壓專家和介入性專家的共同討論下方可推薦RDN治療。3。實(shí)施RDN技術(shù)的醫(yī)院應(yīng)具有介入治療準(zhǔn)入資質(zhì)。采用的RDN設(shè)備和導(dǎo)管，應(yīng)通過國家相關(guān)管理機(jī)構(gòu)認(rèn)證批準(zhǔn)。4。醫(yī)療行政部門應(yīng)出臺(tái)相關(guān)文件規(guī)范RDN的合理臨床研究和應(yīng)用，鼓勵(lì)原創(chuàng)的新型RDN設(shè)備的研發(fā)和臨床研究，杜絕盲目開展過度治療的行為，最大程度保證臨床研究的嚴(yán)謹(jǐn)和患者的安全。鼓勵(lì)我國在RDN的臨床研究和應(yīng)用上作出自己的特色與成績，同時(shí)企業(yè)界與學(xué)術(shù)界相互配合，確保研究的高質(zhì)量進(jìn)行。

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