古熾明 副主任醫(yī)師
擅長:泌尿系腫瘤、泌尿系結(jié)石、前列腺疾病的微創(chuàng)腔鏡診治....[詳情]
2024年5月31日,中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授牽頭開展的III期HARMONi-A(AK112-301)研究期中分析結(jié)果被2024年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)收錄為口頭報(bào)告,由張力教授在ASCO會(huì)上做口頭報(bào)告。研究結(jié)果同步被國際頂尖權(quán)威期刊《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》(Journal of the American Medical Association, JAMA)在線發(fā)表。
HARMONi-A研究是首個(gè)比較了依沃西單抗聯(lián)合化療與單獨(dú)化療在EGFR-TKI耐藥的EGFR突變晚期或轉(zhuǎn)移性nsq-NSCLC療效的雙盲、安慰劑對照、隨機(jī)的III期研究?!耙牢治鲉慰孤?lián)合化療”突破EGFR-TKI治療后耐藥的臨床困境,為EGFR-TKI耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者帶來全新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。HARMONi-A研究也彰顯了“中國學(xué)者+本土新藥”組合的強(qiáng)勁實(shí)力,是國際學(xué)術(shù)界對國產(chǎn)首創(chuàng)雙抗新藥方案的認(rèn)可。
本文的通訊作者是中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授,共同第一作者包括中山大學(xué)腫瘤防治中心方文峰教授、趙媛媛主任醫(yī)師、黃巖主任醫(yī)師等。
EGFR-TKI是EGFR突變非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療,但獲得性耐藥不可避免。目前臨床上EGFR-TKI尤其是第三代TKI治療進(jìn)展患者,最佳的治療選擇仍然有限。
2021年11月,張力教授牽頭的III期HARMONi-A研究在中國啟動(dòng),全國55個(gè)研究中心共納入322例EGFR-TKI治療失敗的非小細(xì)胞肺癌,隨機(jī)(1:1)接受依沃西單抗(n=161)或安慰劑(n=161)聯(lián)合培美曲塞+卡鉑Q3W 4個(gè)周期治療,隨后接受依沃西單抗+培美曲塞或安慰劑+培美曲塞的維持治療。主要終點(diǎn)是根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)由獨(dú)立放射學(xué)評審委員會(huì)(IRRC)評估的意向治療(ITT)人群的無進(jìn)展生存期(PFS)。
經(jīng)過近3年的多中心雙盲、安慰劑對照、隨機(jī)的III期研究,HARMONi-A研究呈現(xiàn)出令業(yè)界驚喜的結(jié)果。
創(chuàng)紀(jì)錄:延長無進(jìn)展生存期,疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低54%
截至2023年3月10日,中位隨訪時(shí)間為7.89個(gè)月,期中分析結(jié)果顯示,依沃西單抗聯(lián)合方案相比化療可顯著延長患者無進(jìn)展生存期(PFS)(7.06個(gè)月vs 4.8個(gè)月,HR=0.46,95% CI 0.34~0.62,P<0.001),降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)54%。
依沃西單抗聯(lián)合化療在3個(gè)月(94.7%對69.7%)、6個(gè)月(55.4%對33.1%)和9個(gè)月(37.9%對18.3%)的無進(jìn)展生存期率均高于單獨(dú)化療。
亞組分析顯示,幾乎所有預(yù)設(shè)亞組都觀察到與總?cè)巳阂恢碌臒o進(jìn)展生存期獲益,并具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在接受第三代EGFR-TKI治療失?。℉R 0.48, 95% CI 0.35-0.66)、基線有腦轉(zhuǎn)移(HR 0.40, 95% CI 0.22-0.73)、EGFR突變?yōu)?9號(hào)外顯子缺失(HR 0.48, 95% CI 0.32-0.73)以及T790M突變陽性(HR 0.22, 95% CI 0.09-0.54)的患者亞組中,依沃西單抗聯(lián)合方案均顯示出無進(jìn)展生存期獲益優(yōu)勢。
意向治療人群(ITT)的無進(jìn)展生存期
腦轉(zhuǎn)移患者的無進(jìn)展生存期
不伴有腦轉(zhuǎn)移患者的無進(jìn)展生存期
HARMONi-A方案的獲益優(yōu)勢
傳福音:緩解率更高,長期獲益趨勢明顯
依沃西單抗聯(lián)合化療對比化療組的客觀緩解率(ORR)為50.6%(95% CI 42.6-58.6)和35.4%(95% CI 28.0-43.3)。截至2023年12月,中位隨訪時(shí)間為17.6個(gè)月,依沃西聯(lián)合方案中位總生存期為17.1個(gè)月,對照組中位生存期為14.5個(gè)月,降低死亡風(fēng)險(xiǎn)20%(HR 0.8,95% CI: 0.59 ~1.08)。敏感性分析顯示,依沃西單抗聯(lián)合方案組觀察到生存期有明顯延長趨勢,降低死亡風(fēng)險(xiǎn)23%(HR 0.77,95% CI: 0.56 ~1.07 )。
OS生存曲線圖
研究結(jié)果表明,HARMONi-A方案整體安全可控,兩組間常見不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。兩組的治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)(TEAE)發(fā)生率分別為61.5%和49.1%,其中最常見的為化療相關(guān)不良事件?!?級(jí)免疫相關(guān)不良事件(irAE)發(fā)生率分別為6.2%和2.5%;≥3級(jí)VEGF相關(guān)不良事件發(fā)生率為3.1%和2.5%。
領(lǐng)風(fēng)向:彰顯中國學(xué)者在腫瘤免疫治療領(lǐng)域的引領(lǐng)地位
目前第三代TKI在全球大多數(shù)地區(qū)已成為EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。根據(jù)當(dāng)前《歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)臨床實(shí)踐指南》和《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南,第三代TKI治療進(jìn)展患者的標(biāo)準(zhǔn)治療是以鉑類藥物為基礎(chǔ)的雙重化療。
HARMONi-A方案顯著改善了EGFR-TKI經(jīng)治后非小細(xì)胞肺癌患者的無進(jìn)展生存期,且具有可耐受的安全性。研究中有86%的患者接受了第三代EGFR-TKI治療,依沃西單抗聯(lián)合治療組和化療組分別有86.3%和85.1%,腦轉(zhuǎn)移患者分別有21.7%和23.0%。依沃西單抗聯(lián)合化療顯著改善了意向治療人群的無進(jìn)展生存期。亞組分析還顯示,在接受第三代EGFR-TKI治療的患者中,無論是在一線治療還是二線治療中使用依沃西聯(lián)合化療,均顯著改善了無進(jìn)展生存期。
2024年5月,依沃西單抗聯(lián)合化療治療EGFR-TKI治療進(jìn)展的EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性nsq-NSCLC被國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)上市。同時(shí),依沃西單抗聯(lián)合化療用于經(jīng)第三代EGFR-TKI治療進(jìn)展的EGFR突變、局晚期或轉(zhuǎn)移性nsq-NSCLC的國際多中心III期HARMONi研究已經(jīng)在高效開展中,這項(xiàng)來自中國自主研發(fā)的創(chuàng)新方案有望改寫全球EGFR-TKI耐藥的EGFR突變nsq-NSCLC的治療格局,彰顯了中國學(xué)者在腫瘤免疫治療臨床研究領(lǐng)域的引領(lǐng)地位。
原文鏈接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38820549/
(責(zé)任編輯:家醫(yī)在線 通訊員:文朝陽、陳鋆、鄭敏珊)
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