張旭院士、葉定偉教授、邢念增教授：多方攜手，同心并力，共助前列腺癌患者安全、平穩(wěn)度過(guò)新冠難關(guān)

導(dǎo)語(yǔ)：近期，我國(guó)新冠疫情防控政策經(jīng)歷了一系列重大調(diào)整，疫情防控工作進(jìn)入了新的階段。在新形勢(shì)下，國(guó)家政策以及臨床醫(yī)護(hù)都更加關(guān)注重癥高風(fēng)險(xiǎn)人群。前列腺癌患者多為老年患者，且大多免疫功能低下，屬于新冠感染重癥高風(fēng)險(xiǎn)人群。如何在新形勢(shì)下管理好前列腺癌患者，助力廣大患者安全、平穩(wěn)度過(guò)難關(guān)，是廣大泌尿外科醫(yī)生不得不面對(duì)的難題。

本文中，解放軍總醫(yī)院張旭院士，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院葉定偉教授，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院邢念增教授，圍繞“新形勢(shì)下，前列腺癌患者的優(yōu)化管理策略”這一話題，高屋建瓴分享了寶貴意見(jiàn)。

疫情新形勢(shì)下 前列腺癌患者面臨嚴(yán)峻考驗(yàn)

關(guān)于新冠重癥患者的預(yù)防，根據(jù)此前發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎防控方案（第九版）》，重癥新冠感染的高危因素包括高齡（60歲以上），伴有基礎(chǔ)疾病（如腫瘤、心腦血管疾病、慢性肺部疾病等），免疫功能缺陷等，可見(jiàn)腫瘤患者位列重癥新冠感染高危人群。然而不容忽視的是，腫瘤患者往往還同時(shí)伴有其他多個(gè)高危因素。

以前列腺癌為例，作為男性最常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)腫瘤之一，我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率近年呈上升趨勢(shì)，平均發(fā)病年齡約為72.35歲（高齡）；另有數(shù)據(jù)顯示，40%的前列腺癌患者存在心腦血管疾病、糖尿病等慢性疾病（基礎(chǔ)疾?。?；前列腺患者由于疾病及治療原因，往往處于免疫抑制狀態(tài)（免疫功能缺陷）。以上信息都在說(shuō)明，面對(duì)新冠感染，前列腺癌患者面臨著相較于健康人群更為嚴(yán)峻的考驗(yàn)，臨床醫(yī)生需要給予前列腺癌患者更多的愛(ài)護(hù)。

下面以“未陽(yáng)”、“已陽(yáng)”、“陽(yáng)康”作為區(qū)分，為這三類前列腺癌患者給予疫情期間的特殊指導(dǎo)。

“未陽(yáng)”患者：加強(qiáng)疫苗接種，優(yōu)化治療路徑

接種疫苗一直以來(lái)都是公認(rèn)降低新冠感染風(fēng)險(xiǎn)的最有效方法。國(guó)務(wù)院應(yīng)對(duì)新型冠狀病毒感染疫情聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制綜合組發(fā)布的《關(guān)于對(duì)新型冠狀病毒感染實(shí)施“乙類乙管”的總體方案》也指出，未來(lái)要加快提高疫苗加強(qiáng)免疫接種覆蓋率。

對(duì)于腫瘤患者，最新發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎疫情期間實(shí)體腫瘤患者防護(hù)和診治管理相關(guān)問(wèn)題中國(guó)專家共識(shí)（2022版）》（下文簡(jiǎn)稱《共識(shí)》）指出，實(shí)體惡性腫瘤患者新冠病毒感染風(fēng)險(xiǎn)、感染后的重癥率及死亡率均高于正常人群，更需疫苗防護(hù)。在綜合評(píng)價(jià)患者身體狀態(tài)、免疫功能及病情后，應(yīng)鼓勵(lì)患者積極接種新冠疫苗，建議足量、足療程、按照推薦劑量和劑次完成。前列腺癌患者也不例外。

除了積極接種疫苗外，“未陽(yáng)”前列腺癌患者的管理流程也需進(jìn)一步優(yōu)化。醫(yī)生應(yīng)當(dāng)建議患者減少線下就醫(yī)次數(shù)，充分利用日間診療、網(wǎng)絡(luò)問(wèn)診、門診訪視等資源，優(yōu)化管理流程，維持總體療效，降低腫瘤患者新冠病毒感染風(fēng)險(xiǎn)。

在前列腺癌治療方案的選擇上，盡量選擇口服藥物居家治療方案，優(yōu)選療效確切、不良反應(yīng)可控，尤其是藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)較低的藥物，為感染新冠后留出用藥機(jī)會(huì)。

“已陽(yáng)”患者：關(guān)注藥物相互作用，謹(jǐn)慎選擇聯(lián)用藥物

對(duì)于已經(jīng)感染新冠的前列腺癌患者來(lái)說(shuō)，醫(yī)生需要兼顧前列腺癌治療和新冠感染治療。就當(dāng)前臨床常用、可及的新冠感染治療藥物來(lái)說(shuō)，兩類疾病治療藥物間的相互作用是尤其要關(guān)注的重點(diǎn)。

? 新冠抗病毒藥物與抗腫瘤藥物的相互作用

在“保健康 防重癥”的總體工作目標(biāo)之下，醫(yī)學(xué)界也針對(duì)性地推出諸多舉措。其中，小分子抗病毒藥物Paxlovid的使用成為社會(huì)各界關(guān)注的熱點(diǎn)之一。該藥物是國(guó)內(nèi)外新冠防控相關(guān)“指南”一致推薦的抗病毒藥物，在我國(guó)也成功獲批用于伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新冠感染成人患者。

在新形勢(shì)下，隨著Paxlovid在我國(guó)臨床中的應(yīng)用逐漸增加，其較為顯著的藥物相互作用也受到越來(lái)越多的關(guān)注。根據(jù)Paxlovid說(shuō)明書(shū)，包括阿帕他胺、色瑞替尼、伊布替尼在內(nèi)的多種抗腫瘤藥物，在與Paxlovid聯(lián)用時(shí)均會(huì)由于利托那韋對(duì) CYP3A的抑制作用而升高血清濃度，進(jìn)而可能導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率的增加，對(duì)前列腺癌患者來(lái)說(shuō)，阿帕他胺可導(dǎo)致利托那韋的暴露量降低以及病毒學(xué)應(yīng)答的潛在喪失，并可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的發(fā)生，包括癲癇發(fā)作，因此不建議阿帕他胺與Paxlovid聯(lián)用。從機(jī)制來(lái)看，Paxlovid是利托那韋和奈瑪特韋兩種成分的組合包裝，而利托那韋是P450酶 3A4的抑制劑，2C9和2C19的誘導(dǎo)劑，也是 P糖蛋白抑制劑，與多種藥物存在相互作用 。因此，服用以上藥物的腫瘤患者應(yīng)當(dāng)注意，避免與Paxlovid同時(shí)服用。

對(duì)于前列腺癌患者來(lái)說(shuō)，如果感染新冠且需要服用Paxlovid，可優(yōu)選藥物相互作用更少的藥物，如達(dá)羅他胺等。加拿大泌尿外科協(xié)會(huì)推出的“關(guān)注潛在藥物相互作用”的文件顯示，與達(dá)羅他胺存在相互作用的藥物數(shù)量遠(yuǎn)低于其他同類型藥物，約為阿帕他胺的1/98。

? 解熱鎮(zhèn)痛藥物亦需要關(guān)注藥物相互作用

盡管重癥的預(yù)防是當(dāng)下疫情防控的重點(diǎn)，也是前列腺癌患者更為關(guān)注的問(wèn)題，但在臨床中仍有部分前列腺癌患者在感染新冠后病情穩(wěn)定，癥狀輕微，綜合權(quán)衡后選擇僅以解熱鎮(zhèn)痛類常規(guī)藥物來(lái)應(yīng)對(duì)新冠感染。然而對(duì)于這部分患者來(lái)說(shuō)，仍不可忽視藥物相互作用的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于臨床常用的兩大類解熱鎮(zhèn)痛藥：布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚，由于二者同時(shí)服用可能增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，因此多部國(guó)內(nèi)外指南不建議患者同時(shí)服用，對(duì)于前列腺癌患者來(lái)說(shuō)更應(yīng)謹(jǐn)慎。

對(duì)于解熱鎮(zhèn)痛藥物與前列腺癌抗腫瘤藥物的聯(lián)合用藥，由于布洛芬主要通過(guò)CYP2C9通路代謝，而阿帕他胺與此類藥物聯(lián)合用藥時(shí)可能會(huì)降低聯(lián)用藥物的血藥濃度，因此會(huì)影響退熱效果。

在制訂前列腺癌治療方案時(shí)，除了要考慮藥物相互作用外，抗腫瘤治療與新冠感染疾病特征的影響也是核心考量要素之一。放化療由于可抑制免疫，因此在感染新冠后建議暫停，待轉(zhuǎn)陰后再重啟，或在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。靶向治療、內(nèi)分泌治療等對(duì)免疫功能影響很小，即使感染也可繼續(xù)使用；激素類藥物由于普遍存在的免疫抑制效果，在新冠感染前列腺癌患者中也應(yīng)避免使用，如阿比特龍+潑尼松的聯(lián)合治療方案等。

綜上，針對(duì)“已陽(yáng)”前列腺癌患者，既要密切關(guān)注新冠藥物與抗腫瘤藥物之間的相互作用，也需關(guān)注新冠感染患者的身體狀況對(duì)于抗腫瘤治療方案選擇的影響。臨床可盡量選擇藥物作用少、能夠安全用于“已陽(yáng)”患者的藥物，如達(dá)羅他胺。

“陽(yáng)康”患者：個(gè)體化考量重啟治療時(shí)機(jī)，加強(qiáng)不良反應(yīng)一級(jí)預(yù)防

盡管“已陽(yáng)”前列腺癌患者可選用安全性好的藥物，在感染期間繼續(xù)抗腫瘤治療。但仍有部分患者因綜合因素，不得不暫停了抗腫瘤治療。對(duì)于這部分患者來(lái)說(shuō)，在“陽(yáng)康”后重啟治療是不容置喙的，但何時(shí)重啟還需要考量。建議在相關(guān)癥狀完全緩解、新冠病毒核酸檢測(cè)陰性（連續(xù)2次，間隔24h）時(shí)，可考慮重啟抗腫瘤治療，但需要對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化討論，充分評(píng)估抗腫瘤治療指征、治療目標(biāo)以及治療耐受性等因素。

需要提醒的是，“陽(yáng)康”前列腺癌患者重啟抗腫瘤治療后，在腫瘤本身相關(guān)并發(fā)癥或治療相關(guān)不良反應(yīng)處理通用原則基礎(chǔ)上，還應(yīng)適當(dāng)加強(qiáng)一級(jí)預(yù)防處理措施，減少上述情況導(dǎo)致的非預(yù)期就醫(yī)需求。

結(jié)語(yǔ)：自新冠疫情爆發(fā)以來(lái)，我國(guó)始終堅(jiān)持人民至上、生命至上，全國(guó)人民同心抗疫、堅(jiān)韌奉獻(xiàn)，創(chuàng)造了人類同疾病斗爭(zhēng)史上的防控奇跡。在當(dāng)前新冠疫情防控的新階段，面對(duì)重癥高風(fēng)險(xiǎn)的前列腺癌患者，更加需要醫(yī)護(hù)攜手，在前列腺癌管理路徑、用藥選擇方面做出科學(xué)決策，優(yōu)化管理流程，降低“未陽(yáng)”患者感染風(fēng)險(xiǎn)。綜合權(quán)衡新冠治療藥物和前列腺癌治療藥物，規(guī)避“已陽(yáng)”患者藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)。個(gè)體化考量多方因素，為“陽(yáng)康”患者及時(shí)重啟抗腫瘤治療。多方攜手，多措并舉，共同助力前列腺癌患者安全、平穩(wěn)度過(guò)難關(guān)。

最后，向所有奮戰(zhàn)在抗疫一線的醫(yī)務(wù)工作者們致敬！

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