卡格列凈新適應(yīng)癥獲批

美國食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)降糖藥Invokana（canagliflozin，卡格列凈）一個新的適應(yīng)癥：用于患有2型糖尿?。═2D）和糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN;又名diabetic kidney disease，DKD）并且尿液中存在一定數(shù)量蛋白質(zhì)的成人患者，降低終末期腎?。‥SKD）、腎功能惡化、心血管（CV）死亡、心衰住院的風(fēng)險。

在美國，2型糖尿病是導(dǎo)致腎臟疾病的首要原因，同時也是全球增長速度第五快的死亡病因。在美國，每3例T2D患者中就有一例患有DKD，這增加了心血管并發(fā)癥的風(fēng)險，包括心衰和CV死亡，并使患者進(jìn)入透析和腎移植的軌道。此外，心衰是導(dǎo)致住院的主要原因之一，對有效治療方案的高需求未得到滿足。

隨著此次批準(zhǔn)，Invokana是唯一一個適用于同時患有T2D和DKD的患者降低心衰住院風(fēng)險的2型糖尿病藥物，同時也是近20年來首個適用于這類患者延緩DKD進(jìn)展的新藥。

此次批準(zhǔn)，基于評估Invokana腎臟預(yù)后的里程碑III期臨床研究CREDENCE的數(shù)據(jù)，這是糖尿病醫(yī)學(xué)中唯一完成的腎臟預(yù)后研究。2018年7月，因療效特別顯著，基于獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會（IDMC）的建議，強(qiáng)生做出了提前終止CREDENCE研究的決定。

CREDENCE是在接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理背景療法治療的患DKD的T2D的患者中開展的首個精心設(shè)計的腎臟預(yù)后研究，這些標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑和血管緊張素II受體阻斷劑（ARBS）。該項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心臨床研究，入組了4400例伴有CKD的T2D患者，評估了canagliflozin相對于安慰劑預(yù)防臨床上重要的腎臟和CV預(yù)后的療效和安全性。這些患者估計的腎小球濾過率（eGFR）≥30且<90mL/分鐘/1.73平米、存在白蛋白尿（300mg/g<尿白蛋白：肌酐比值≤5000mg/g），所有患者在隨機(jī)分組之前必須接受ACE抑制劑或ARB最大標(biāo)簽或耐受劑量治療4周以上。

IDMC在進(jìn)行預(yù)先指定的中期分析中對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行了審查，數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比，Invokana 100mg+標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理將主要復(fù)合終點(diǎn)（終末期腎病[ESKD]、血清肌酐增加一倍、腎臟或CV死亡）的風(fēng)險降低了30%。此外結(jié)果還顯示，Invokana降低了次要CV終點(diǎn)的風(fēng)險，包括心衰住院風(fēng)險降低39%。總體而言，與安慰劑組相比，Invokana治療組的不良事件和嚴(yán)重不良事件相似，但數(shù)值較低。Invokana治療組糖尿病酮癥酸中毒和生殖道真菌感染的發(fā)生率在數(shù)值上高于其他臨床試驗。此外，在該研究中下肢截肢或骨折沒有任何不平衡，并且沒有新的安全信號被識別。

強(qiáng)生旗下楊森心血管&代謝全球治療區(qū)域負(fù)責(zé)人James List博士表示，“隨著此次批準(zhǔn)，Invokana是目前唯一適用于幫助2型糖尿病降低糖尿病腎病相關(guān)風(fēng)險的藥物，包括心衰住院風(fēng)險。這一重大進(jìn)展將解決嚴(yán)重的未滿足醫(yī)療需求，并可能該病全球數(shù)百萬患有2型糖尿病和糖尿病腎病患者的護(hù)理軌跡?！?/p>

canagliflozin是一種SGLT2抑制劑類新型降糖藥。SGLT2是一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，參與腎臟近端腎小管的葡萄糖重吸收。canagliflozin主要通過抑制表達(dá)于腎臟的SGLT2，減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而達(dá)到降低血糖水平的效果，并且該降糖效果不依賴于β細(xì)胞功能和胰島素抵抗。與非糖尿病人群相比，2型糖尿病患者的腎臟能夠重吸收大量的葡萄糖進(jìn)入血液，這可能會推高血糖水平。除了明確的降糖效果，canagliflozin還可以降低體重、延緩蛋白尿進(jìn)展和血壓下降等額外獲益。

目前，Invokana適應(yīng)癥為：（1）結(jié)合飲食控制和運(yùn)動，降低2型糖尿病成人患者的血糖水平；（2）用于患有心血管疾病的2型糖尿病成人患者，降低主要心血管事件的風(fēng)險，如心臟病發(fā)作、中風(fēng)和死亡；（3）用于患有2型糖尿病和糖尿病腎病、并且尿液中含有一定量蛋白質(zhì)的成人患者，降低終末期腎?。‥SKD）、腎功能惡化、心血管死亡、心衰住院的風(fēng)險。

Invokana不適用于1型糖尿病患者或伴有糖尿病酮癥酸中毒的患者。該藥在18歲以下兒童中的安全性和有效性目前未知。

在中國市場，canagliflozin于2017年9月獲批，其品牌名為怡可安®。在單獨(dú)使用二甲雙胍或二甲雙胍和磺脲類聯(lián)合治療血糖控制不佳時，怡可安可與二甲雙胍或與二甲雙胍和磺脲類聯(lián)合治療，配合飲食和運(yùn)動，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。