歐盟認(rèn)為第Ⅷ因子第二代產(chǎn)品在既往未經(jīng)治患者中獲益仍超過風(fēng)險(xiǎn)

歐洲藥品管理局人用藥品委員會（CHMP）最近通過建議，認(rèn)為Kogenate Bayer和Helixate NexGen（第VIII因子第二代產(chǎn)品）對既往未經(jīng)過治療的甲型血友病患者的獲益仍超過風(fēng)險(xiǎn)，但應(yīng)對這些藥物的產(chǎn)品信息予以修訂。該建議由藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評估委員會（PRAC）發(fā)布，該建議是基于與其他第VIII因子產(chǎn)品相比，這些藥物的抗體（第VIII因子抑制物）風(fēng)險(xiǎn)升高并未確認(rèn)而得出的。PRAC的審查是基于一項(xiàng)在給予不同第VIII因子產(chǎn)品、既往未經(jīng)治甲型血友病兒童研究（RODIN/PedNet 研究1）的結(jié)果，以及來自歐洲血友病安全監(jiān)測系統(tǒng)（EUHASS）的初步數(shù)據(jù)。RODIN研究中大約三分之一兒童產(chǎn)生針對藥物的第VIII因子抑制物，從而降低患者獲益且出血的可能性增大。這是所有第VIII因子產(chǎn)品的已知風(fēng)險(xiǎn)，但該研究的作者得出結(jié)論：接受第二代全長重組第VIII因子產(chǎn)品如Kogenate Bayer或Helixate NexGen的兒童比接受第三代重組產(chǎn)品的兒童更容易產(chǎn)生抗體。未觀察到其他重組或血漿源性第VIII因子產(chǎn)品的抑制物形成增加。

回顧既往未經(jīng)治患者產(chǎn)生抑制物的現(xiàn)有數(shù)據(jù)后，PRAC認(rèn)為這些數(shù)據(jù)并不能支持以下結(jié)論：與其他產(chǎn)品相比，Kogenate Bayer或Helixate NexGen并不與產(chǎn)生第VIII因子抑制物的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。雖然認(rèn)為使用Kogenate Bayer和Helixate NexGen產(chǎn)品所致所有風(fēng)險(xiǎn)的現(xiàn)有最小化措施已經(jīng)足夠，且應(yīng)該繼續(xù)，但PRAC建議應(yīng)更新產(chǎn)品信息，以反映RODIN研究的結(jié)果。

CHMP考慮并一致同意實(shí)施PRAC建議。

患者須知

甲型血友病為一種遺傳性出血性疾病，缺乏正常凝血所需的第VIII因子。未經(jīng)治療的第VIII因子缺乏會引起出血問題，包括可能導(dǎo)致嚴(yán)重?fù)p傷的關(guān)節(jié)、肌肉和內(nèi)臟器官出血。

不同種類的第VIII因子可作為代替缺失凝血因子的藥品。一項(xiàng)在既往未經(jīng)治甲型血友病患者中比較數(shù)種第VIII因子產(chǎn)品的研究表明：給予Kogenate Bayer或Helixate NexGen（第二代全長產(chǎn)品）的患者比給予其他第VIII因子（第三代產(chǎn)品）的患者更容易產(chǎn)生抗體。這些抗體（第VIII因子抑制物）會降低藥品的療效，并增大出血的可能性。

然而，當(dāng)評估所有證據(jù)時（包括本研究中的證據(jù)），并無足夠證據(jù)支持產(chǎn)品之間存在真正差異。Kogenate Bayer或Helixate NexGen在既往未經(jīng)治療患者中的治療獲益仍超過其風(fēng)險(xiǎn)。

產(chǎn)品可以繼續(xù)按建議使用。然而，將更新產(chǎn)品信息，以反映研究結(jié)果和確保治療甲型血友病患者的醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士獲知該信息。

醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士須知

盡管存在RODIN/PedNet研究提出的問題，但總體而言，目前的證據(jù)并不能證實(shí)全長第二代第VIII因子產(chǎn)品如Kogenate Bayer和Helixate NexGen產(chǎn)生抑制物的風(fēng)險(xiǎn)增加。

可以繼續(xù)開具Kogenate Bayer和Helixate NexGen處方，并在甲型血友病管理中適當(dāng)使用。認(rèn)為現(xiàn)有的風(fēng)險(xiǎn)最小化措施已足夠，且應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用。

此外，應(yīng)更新Kogenate Bayer和Helixate NexGen產(chǎn)品信息，以反映RODIN/PedNet研究的結(jié)果。根據(jù)目前證據(jù)，在既往未經(jīng)治患者中的抑制物產(chǎn)生頻率將修訂為“非常罕見”。

管理局的建議基于RODIN/PedNet研究的結(jié)果、歐洲血友病安全監(jiān)測系統(tǒng)（EUHASS）的初步結(jié)果，以及所有臨床試驗(yàn)、觀察性研究、已發(fā)表文獻(xiàn)和質(zhì)量數(shù)據(jù)中提交的關(guān)于Kogenate Bayer和Helixate NexGen在既往未經(jīng)治患者（PUP）中產(chǎn)生抑制物潛在風(fēng)險(xiǎn)的現(xiàn)有數(shù)據(jù)。

全長第二代第VIII因子產(chǎn)品產(chǎn)生第VIII因子抑制物潛在風(fēng)險(xiǎn)增加的問題最初由RODIN/PedNet研究提出。這是一項(xiàng)觀察性研究，在重組或血漿源性第VIII因子產(chǎn)品、既往未經(jīng)治重度甲型血友病患者（PUP）中考察了抑制物生成情況。在這項(xiàng)研究中所有產(chǎn)品的抑制物生成發(fā)生率范圍為28.2% - 37.7%。給予Kogenate Bayer/Helixate NexGen的患者75天暴露后抑制物生成發(fā)生率為64/183（37.7%），其中40名為高滴度抑制物（25.2%）。研究事后分析表明：給予Kogenate Bayer的重度甲型血友病PUP比給予另一種重組抗血友第VIII因子的患者更容易產(chǎn)生抑制物（調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)比為1.60，95%CI：1.08 - 2.37）。

然而，當(dāng)考慮所有現(xiàn)有數(shù)據(jù)時，它們與一般臨床經(jīng)驗(yàn)一致，即大多數(shù)抑制物產(chǎn)生于暴露的最初20天內(nèi)，且不同第VIII因子產(chǎn)品在PUP中抑制物的產(chǎn)生情況無差別。

上市許可持有者展示的質(zhì)量數(shù)據(jù)還表明：Kogenate Bayer和Helixate Nexgen的生物物理和生物化學(xué)特性自首次上市批準(zhǔn)以來并未顯著改變。

更多藥品信息

Kogenate Bayer和Helixate NexGen是相同藥品，于2000年8月4日在整個歐盟（EU）批準(zhǔn)。兩種藥品的上市許可持有者為同一家公司：Bayer Pharma AG。

Kogenate Bayer和Helixate NexGen為已知的第二代第VIII因子產(chǎn)品。它們含有一種稱為“重組DNA技術(shù)”方法產(chǎn)生的第VIII因子辛凝血素α：由向細(xì)胞中導(dǎo)入基因（DNA），使其能夠產(chǎn)生凝血因子制成。這些產(chǎn)品中的辛凝血素α與自然第VIII因子具有相同的結(jié)構(gòu)（“全長”）。它們被用于替代第VIII因子，第VIII因子是一種遺傳性出血性疾病甲型血友病患者所缺乏的因子。未經(jīng)治療的此類第VIII因子缺乏患者會引起出血問題，包括可導(dǎo)致嚴(yán)重?fù)p傷的關(guān)節(jié)、肌肉和內(nèi)臟器官出血。

目前可獲得含有不同種類第VIII因子的其他產(chǎn)品，且使用方法相似。這些產(chǎn)品可以從人血液（“血漿源性”）提取，具有不同程度的其他血液源性蛋白質(zhì)暴露的全長重組產(chǎn)品（第一、第二或第三代），或可含有一個縮短但仍有活性的重組第VIII因子分子。

資料來源：國家食品藥品監(jiān)督管理總局