乙肝抗病毒治療的核心藥物——替諾福韋

　　替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate TDF，Viread）是一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，美國FDA分別于2001年和2008年批準(zhǔn)其用于治療艾滋病的和成人慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B， CHB）。目前，包括中國在內(nèi)的100多個(gè)國家已批準(zhǔn)TDF用于艾滋病的治療，而美國等30多個(gè)國家和地區(qū)已獲得了TDF治療CHB的適應(yīng)癥。2011年1月11日中國國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)葛蘭素史克公司進(jìn)行TDF治療慢性乙型肝炎的新藥臨床試驗(yàn)的申報(bào)。TDF在中國的III期注冊(cè)臨床試驗(yàn)已在全國18個(gè)中心相繼開展，標(biāo)志著TDF這一慢乙肝抗病毒治療新藥在中國的注冊(cè)進(jìn)入了實(shí)質(zhì)性階段，它將給中國的CHB患者帶來新的治療選擇，成為未來抗病毒治療的核心藥物，使更多乙肝患者將從中獲益。本文將對(duì)該藥物的特點(diǎn)、臨床療效和耐藥情況等作簡要的介紹。

　　一、替諾福韋的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)活性

　　TDF是替諾福韋（tenofovir）的酯類前體，口服后很快水解為替諾福韋，并被細(xì)胞激酶磷酸化生成具有藥理活性的產(chǎn)物——替諾福韋二磷酸，后者可與5'-三磷酸脫氧腺苷酸競爭摻入到病毒DNA鏈中，由于其缺乏3'-OH基團(tuán)導(dǎo)致DNA延長受阻而阻斷病毒的復(fù)制。TDF的強(qiáng)效低耐藥的特點(diǎn)已經(jīng)被學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)可，臨床研究顯示其對(duì)HBV單獨(dú)感染、HBV合并HIV感染及拉米夫定(LMV)耐藥CHB患者具有良好的抗HBV作用。而最新的研究也表明, TDF單藥治療單純的HBV感染有著良好的療效和安全性?；赥DF強(qiáng)效抗HBV活性、安全性和高基因屏障，2009年更新的AASLD指南推薦將TDF作為CHB抗病毒治療的一線用藥4。

　　二、替諾福韋的臨床療效

　　TDF治療CHB III期臨床試驗(yàn)

　　兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心III期臨床研究（102和103研究）分別比較了TDF和阿德福韋酯（ADV）治療HBeAg陰性和HBeAg陽性患者的療效差異和安全性。102研究納入375例HBeAg陰性患者（250例接受TDF 300mg/d治療，125例接受ADV 10mg/d治療），103研究納入266例HBeAg陽性核苷(酸)類藥物（NA）初治患者（176例接受TDF 300mg/d治療，90例接受ADV 10mg/d治療），48周時(shí)兩項(xiàng)研究中的ADV組患者均換用TDF繼續(xù)開放治療。

　　研究結(jié)果顯示，治療48周時(shí)TDF組完全病毒學(xué)應(yīng)答率（HBV DNA<400拷貝/ml）顯著高于ADV組，HBeAg陰性患者分別為96%和63%（P<0.001），HBeAg陽性患者分別為76%和13%（P<0.001）；HBeAg陽性患者的HBsAg消失率顯著高于ADV組，分別為3.2%和0（P=0.02）。意向性分析結(jié)果顯示，治療192周時(shí)，TDF組84%的 HBeAg陰性患者及68%的 HBeAg陽性患者的HBV DNA<400拷貝/ml，在ADV轉(zhuǎn)換為TDF組，該比例分別為87%和72%。可見，ADV治療組轉(zhuǎn)換為TDF后，更多患者獲得了HBV DNA轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率與TDF初治患者類似。此外，在103研究中，TDF治療組HBeAg轉(zhuǎn)陰率逐年增加，4年HBeAg陰轉(zhuǎn)率為41%，累積HBsAg消失率達(dá)10.8%。

　　對(duì)102、103研究中亞洲人群（約30%，189例亞洲患者完成4年隨訪）和高基線載量（HBV DNA≥ 9 log10 拷貝/ml）亞組人群的分析結(jié)果顯示，TDF在亞洲患者和非亞洲患者中均可獲得良好療效，4年持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率和耐受性相似；同樣，HBV DNA≥ 9 log10 拷貝/mL和HBV DNA<9 log10 拷貝/ml患者使用TDF治療療效相似，192周時(shí)HBV DNA<400拷貝/mL的患者比例分別為98%和95%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

　　TDF持續(xù)治療CHB 4年耐藥率為0。

　　TDF用于ADV單藥或ADV/LAM治療應(yīng)答不佳的CHB患者

　　國際多中心隨機(jī)、雙盲106研究比較TDF單藥與恩曲他濱（FTC）/TDF聯(lián)合治療ADV應(yīng)答不佳患者的療效。105例經(jīng)ADV治療至少24周應(yīng)答不佳的CHB患者，隨機(jī)接受TDF（n=53）或FTC/TDF治療（n=52），58%為LAM經(jīng)治患者，兩組人群治療24周后 HBV DNA>400 IU/ml的患者進(jìn)入FTC/TDF開放標(biāo)簽治療（TDF組和FTC/TDF組分別有16例和9例患者進(jìn)入FTC/TDF開放治療）?；€時(shí)，13例患者存在LAM相關(guān)突變（LAM-r，rtM204V/I+/-rtL 180M），10例患者存在ADV相關(guān)突變（ADV-r，rtN236T+/-rtA 181 V/T）。治療至156周時(shí)，TDF組和FTC/TDF組分別有88%和85%患者達(dá)到HBV DNA<400 拷貝/ml（P=0.757），基線LAM-r或ADV-r的患者應(yīng)答率更高，分別為100%和90%。因此，對(duì)于ADV應(yīng)答不佳和耐藥患者，無論TDF單藥治療或FTC/TDF聯(lián)合治療均可獲得良好療效。

　　一項(xiàng)OPTIB研究（多中心、前瞻性、開放標(biāo)簽研究）在ADV或ADV/LAM治療應(yīng)答不佳的CHB患者中評(píng)價(jià)了TDF的長期有效性和安全性。85例經(jīng)ADV±LAM 治療48周后HBV-DNA >103拷貝/ml的患者改用TDF（n=13）或TDF/LAM（n=72）聯(lián)合治療，95.8%患者基線時(shí)存在耐藥突變(46.5% ADV-R [A181V, N236T, A181V/T+N236T, I233V]；56.3% LAM-R [L180M, L180M+M204V/I; M204I]；9.9% A181T，9.9% ETV-R [S202C/G/I, M250I/V and T184S/A/I/L/G/C/M )。結(jié)果顯示，TDF治療24周和48周時(shí)，分別有59.6% 和71.0%的患者HBV-DNA < 69 UI/ml， 44.2%和51.6% 的患者HBV-DNA < 12 UI/ml；病毒學(xué)應(yīng)答率與HBV基因型、基線的LAM-R和HBeAg狀態(tài)無關(guān)，基線存在ADV-R的患者病毒學(xué)應(yīng)答率略下降，但與無ADV-R的患者相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

　　TDF用于失代償乙型肝炎肝硬化患者

　　一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)對(duì)照、多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究了TDF、FTC/TDF和ETV治療失代償肝硬化患者的療效和安全性。112例Child-Pugh評(píng)分≥7的患者隨機(jī)分配入TDF組（n=45）、FTC/TDF組（n=45）和ETV組（n=22），原發(fā)無應(yīng)答和24周治療應(yīng)答不佳的患者進(jìn)入FTC/TDF開放標(biāo)簽試驗(yàn)。結(jié)果顯示，治療48周，TDF 組、FTC/TDF組和ETV組HBV DNA<400拷貝/ml的患者比例分別為70.5%、87.8%、72.7%；ALT復(fù)常率分別為57%、76%、55%；HBeAg消失/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為21%/21%、27%/13%、0/0。三組Child-Pugh評(píng)分均明顯改善。3組患者中不能耐受者分別為6.7%、4.4%、9.1%；病死率分別為4%、4%、9%。

　　三、替諾福韋的安全性

　　TDF的總體耐受性

　　TDF單藥治療總體耐受性良好， 在102、103研究中426例患者中僅5例（1%）因不良事件終止治療，TDF持續(xù)治療4年未發(fā)現(xiàn)腎臟毒性報(bào)告，106研究中各組均未見腎臟實(shí)驗(yàn)室檢查異常。TDF治療失代償肝硬化患者的總體安全性亦良好，腎臟安全性與ETV相似。

　　TDF在妊娠期應(yīng)用的安全性

　　TDF為妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)B級(jí)藥物。對(duì)606名妊娠早期婦女和336名妊娠中期婦女應(yīng)用替諾福韋治療的臨床數(shù)據(jù)顯示，與替諾福韋使用相關(guān)的出生缺陷率為1.5%（妊娠中期）~2.3%（妊娠早期），與自然出生缺陷率相當(dāng)14?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒登記處(Antiretroviral Registry)的數(shù)據(jù)表明，即使妊娠早期應(yīng)用TDF也是安全的，但TDF是否可增加流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)及服用TDF的母親進(jìn)行哺乳是否會(huì)對(duì)嬰兒的生長發(fā)育產(chǎn)生不良影響仍不清楚。

　　四、總結(jié)

　　TDF是一種抗HBV的強(qiáng)效、耐藥屏障高的核苷(酸)類藥物。早期的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，TDF治療HBeAg陽性和陰性患者抑制病毒的能力均優(yōu)于ADV。且TDF單藥或與其他核苷(酸)類藥物聯(lián)合用藥對(duì)明確的LAM和ADV耐藥者有效。近期研究顯示，TDF治療失代償性肝硬化患者亦安全、有效。單純HBV感染者進(jìn)行TDF治療4年耐受性較好，無耐藥發(fā)生，無明顯的腎毒性報(bào)告。