2012世界肝炎日： 乙肝抗病毒治療需要重視肝纖維化評(píng)估

　　南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院肝病中心副主任醫(yī)師、副教授  陳永鵬

　　乙型肝炎是我國(guó)威脅人民群眾健康的主要疾病之一，盡管目前已有包括干擾素、多種核苷（酸）類(lèi)口服藥物在內(nèi)的抗病毒治療藥物，已有的研究數(shù)據(jù)表明，4-5年的核苷（酸）類(lèi)口服藥物治療僅使約50%患者獲得“大三陽(yáng)”轉(zhuǎn)換為“小三陽(yáng)”療效，意味著另外50%的“大三陽(yáng)”患者在接受6-7年的口服抗病毒治療后仍無(wú)法獲得滿(mǎn)意療效而停藥，而長(zhǎng)期治療及其相應(yīng)的潛在耐藥所帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)重、精神壓力使部分患者、尤其是年輕、有生育愿望患者有了停藥的迫切希望；然而，絕大多數(shù)未出現(xiàn)“小三陽(yáng)”轉(zhuǎn)換的患者停藥后必將出現(xiàn)肝炎復(fù)發(fā)，少數(shù)病例因停藥后肝炎復(fù)發(fā)而導(dǎo)致肝衰竭，極少數(shù)患者甚至出現(xiàn)病情不可逆轉(zhuǎn)。對(duì)于“小三陽(yáng)”患者而言，目前的核苷（酸）類(lèi)藥物似無(wú)可靠的停藥標(biāo)準(zhǔn)，意味著長(zhǎng)期治療的必要性。

　　其實(shí)，乙型肝炎威脅人民群眾健康的主要根源在于肝硬化及其可能發(fā)生的肝癌，國(guó)內(nèi)乙型肝炎管理指南明確指出：乙型肝炎治療的首要目標(biāo)是阻止肝硬化、肝癌及其死亡。已有的乙型肝炎自然史研究表明：慢性乙肝病毒感染者總體肝硬化發(fā)生率為30%，乙肝病毒非活動(dòng)性攜帶者的肝硬化年發(fā)生率低于0.1%，“大三陽(yáng)”、“小三陽(yáng)”乙型肝炎患者的肝硬化5年累積發(fā)生率分別為8%、13%；意味著并非所有的乙肝病毒感染者都將面臨肝硬化威脅而需要接受抗病毒治療。那么，哪些乙肝病毒感染者需要接受抗病毒治療以阻止肝硬化、肝癌發(fā)生？

　　我們也常常遇到面臨生育“任務(wù)”的女性患者期望的眼光：我可以懷孕嗎？也不乏懷孕過(guò)程中出現(xiàn)肝炎活動(dòng)的“準(zhǔn)媽媽”焦急的眼神：我和我的寶寶安全嗎？對(duì)此，醫(yī)生做出的決策需要考慮到以下因素：孕婦的肝臟在肝炎活動(dòng)狀態(tài)下是否足以保障母嬰平安？目前尚無(wú)人類(lèi)研究證明乙肝口服藥物對(duì)胎兒發(fā)育的絕對(duì)安全，孕婦的病情是否需要接受口服抗病毒藥物治療以防止肝衰竭出現(xiàn)？

　　回答上述問(wèn)題的依據(jù)是什么？患者的肝纖維化狀態(tài)。肝纖維化是肝硬化發(fā)生的基礎(chǔ)病變，肝纖維化的持續(xù)發(fā)展是肝硬化發(fā)生的必要機(jī)制，但并非所有的肝纖維化都將演變?yōu)楦斡不?/p>

　　隨之而來(lái)的問(wèn)題是，究竟哪些患者需要及時(shí)治療而不宜隨意停藥？在我國(guó)，肝纖維化診斷分為4期（S1、S2、S3、S4）：S1僅僅是肝臟匯管區(qū)有纖維化，就像城市的街道垃圾，不立即處理也無(wú)大礙；S2是少量的纖維化已經(jīng)互相連接而形成間隔，就像城市的少量違章建筑，但只是影響市容而已，這是肝硬化形成的基礎(chǔ)，需要警惕；而S3則是這些間隔越來(lái)越多，已經(jīng)破壞了肝臟的正常結(jié)構(gòu)，是肝硬化的前奏，類(lèi)似城市的違章建筑已經(jīng)影響城市規(guī)劃，需要及時(shí)清理；S4則預(yù)示肝硬化的形成，及時(shí)清理或許可以恢復(fù)肝臟的活力，但一些根深蒂固的“違章建筑”則已經(jīng)無(wú)能為力，導(dǎo)致肝癌、食管靜脈曲張等并發(fā)癥不可避免。

　　由此明確，治療前肝纖維化評(píng)估對(duì)于乙型肝炎患者的管理具有重要的臨床指導(dǎo)意義：當(dāng)患者無(wú)法獲得理想的抗病毒治療效果時(shí)，S2或更輕的肝纖維化患者是可以考慮停藥觀察的對(duì)象；而未經(jīng)有效抗病毒治療而任其發(fā)展的肝纖維化S3終將發(fā)展為肝硬化，是需要較長(zhǎng)時(shí)間有效治療以阻止病變發(fā)展的重要對(duì)象，不應(yīng)輕易停藥；而肝硬化則是必須長(zhǎng)期治療以減少相應(yīng)后果的重點(diǎn)對(duì)象，此類(lèi)人群切切不可隨意停藥；明確存在肝硬化的女性患者應(yīng)當(dāng)接受充分抗病毒治療、獲得病情緩解后再考慮懷孕，存在肝纖維化S3或肝硬化的“準(zhǔn)媽媽”應(yīng)當(dāng)立即接受相對(duì)安全的“替諾福韋”或“替比夫定”抗病毒治療。

　　在現(xiàn)有的醫(yī)療手段中，肝穿刺活檢是評(píng)估肝纖維化“金標(biāo)準(zhǔn)”；然而，如果肝穿刺所取得的標(biāo)本不足（長(zhǎng)度少于2cm），則肝穿刺可能漏診肝硬化或低估肝纖維化程度（即實(shí)際上是肝纖維化S3，但肝穿刺診斷S2或更輕），需要通過(guò)增加肝穿刺次數(shù)獲得足夠的標(biāo)本。而肝穿刺為創(chuàng)傷性操作，多數(shù)患者不太愿意接受！盡管可以通過(guò)B超檢查及血液檢查發(fā)現(xiàn)肝硬化病例，但無(wú)法發(fā)現(xiàn)肝纖維化S3及部分早期肝硬化病例。

　　本世紀(jì)初始于歐洲的瞬時(shí)彈性?huà)呙杓夹g(shù)（也稱(chēng)FibroScan、肝纖維化掃描、肝臟硬度檢查等）是基于評(píng)估肝纖維化而開(kāi)發(fā)的無(wú)創(chuàng)傷診斷技術(shù)。目前，我國(guó)已有這一檢查手段，但基于某些原因，該技術(shù)尚未在國(guó)內(nèi)廣泛應(yīng)用。在我們近4年的臨床經(jīng)驗(yàn)中，該儀器接近超過(guò)70%患者可以確定有無(wú)肝纖維化S3而確定是否需要立即抗病毒治療以盡早控制肝硬化發(fā)展，當(dāng)然，接近30%的患者還是需要通過(guò)肝活檢了解肝纖維化程度。在我們的經(jīng)驗(yàn)中，在膽紅素正常情況下，肝臟彈性值低于7.5kPa的患者基本上可以排除肝纖維化S3可能性，而對(duì)于ALT低于80U/L的病友，肝臟彈性值超過(guò)10.6kPa則表明肝纖維化S3的存在，需要立即進(jìn)行治療，如果是ALT高于80U/L，則該數(shù)據(jù)需提高到12.7kPa；而肝臟彈性值高于17.0kPa則可考慮肝硬化存在；此外，對(duì)于肝臟彈性值9.4或以上的患者，盡管不能明確是否存在肝硬化或肝纖維化S3，但可以確定存在間隔性肝纖維化(S2)，屬于可以考慮抗病毒治療的人群，如果開(kāi)始抗病毒治療，則可不考慮肝活檢。對(duì)于ALT正常的乙肝患者，肝臟彈性值高于12.0kPa需要考慮肝硬化可能，而高于9.0kPa則應(yīng)考慮存在肝纖維化S3。

　　眾多的口服抗病毒藥物為抗乙肝病毒治療提供了更多保障，但必須明確，上述藥物并非乙肝治療特效藥物，迄今也不存在特效治療方法，因而，決定是否抗病毒治療，并非單純的根據(jù)轉(zhuǎn)氨酶水平及病毒水平，更重要的應(yīng)當(dāng)參考肝纖維化狀態(tài)，綜合考慮患者病毒水平、肝纖維化程度、年齡、婚育、經(jīng)濟(jì)能力等多方面因素；尤其應(yīng)用核苷（酸）類(lèi)藥物治療前，患者應(yīng)當(dāng)充分權(quán)衡長(zhǎng)期治療的可能收益、經(jīng)濟(jì)能力和家庭因素后作出治療決定。更應(yīng)當(dāng)杜絕核苷（酸）類(lèi)藥物“有病治病、無(wú)病防病”的極端錯(cuò)誤觀念。

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