轉(zhuǎn)移性肝癌應(yīng)該如何治療？

　　近年來，繼發(fā)性肝癌的治療有了較大進(jìn)展。由于隨訪制度的完善，新的影像檢查技術(shù)的應(yīng)用和血清標(biāo)記物的檢測，繼發(fā)性肝癌患者獲得早期診斷和早期治療的機(jī)會(huì)增多，其生存率得到了相應(yīng)的提高。在繼發(fā)性肝癌的治療同時(shí)需結(jié)合原發(fā)灶的治療。目前治療方法有手術(shù)切除、化療、肝動(dòng)脈栓塞化療和生物治療等。

　　1.手術(shù)治療

　　（1）手術(shù)治療的指征：

　?、僭l(fā)癌可切除或已切除者。

　?、谵D(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié)是單個(gè)或局限于一葉內(nèi)。

　?、鄹闻K轉(zhuǎn)移灶估計(jì)是體內(nèi)惟一的殘余癌。

　?、懿∪说囊话闱闆r較好，心肺腎的功能能耐受手術(shù)。

　?。?）手術(shù)方法：主要有肝葉切除術(shù)和肝動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)。美國有學(xué)者報(bào)告，在有3個(gè)或3個(gè)以下轉(zhuǎn)移灶的患者中，如轉(zhuǎn)移灶被切除且切緣干凈，5年生存率可達(dá)30%～40%，肝轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)率小于20%;對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶在4個(gè)或4個(gè)以上者，如采取肝臟病灶切除術(shù)，罕有生存至3年的，而且肝內(nèi)病灶通常會(huì)有所增加。

　　肝切除術(shù)：除類癌外，在無肝外轉(zhuǎn)移的情況下，應(yīng)盡可能切除所有可見的肝轉(zhuǎn)移病灶。一般認(rèn)為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是最好的適應(yīng)證。此外，Wilm腫瘤、平滑肌肉瘤及視網(wǎng)膜黑色素瘤的繼發(fā)性肝癌經(jīng)肝切除后也有較好的療效。不同的方式，術(shù)后生存期不盡相同。Logan等（1982）統(tǒng)計(jì)肝臟楔形或局部切除后平均生存期為45個(gè)月，左肝葉或右肝葉切除為24個(gè)月，右半肝切除僅11個(gè)月。Rafpal（1982）極力主張肝切除距離腫瘤需在2cm以上，否則寧可選擇肝葉切除而不作局部切除。他報(bào)道14例切緣小于2cm的中位生存期為25個(gè)月，另14例切緣超過2cm者為51個(gè)月。Forther（1984）將繼發(fā)性肝癌分為3期：Ⅰ期者腫瘤局限于肝切除部分；Ⅱ期者腫瘤有局部擴(kuò)散或直接侵犯較大血管或膽管；Ⅲ期者腫瘤有淋巴結(jié)、腹腔或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Ⅰ期患者的術(shù)后生存期較Ⅱ～Ⅲ期者明顯延長?？傊?，約有20%～30%的患者肝切除后可延長生存期并改善生活質(zhì)量。因此若無禁忌證，局部繼發(fā)性肝腫瘤切除術(shù)應(yīng)視為首選的治療方法，切緣距離腫瘤至少2cm。如繼發(fā)性肝癌較大，可在結(jié)直腸癌切除術(shù)后4～6周進(jìn)行肝切除。繼發(fā)性肝癌的手術(shù)并發(fā)癥主要為感染和肝功能衰竭，病死率約為4%～20%。發(fā)生原因與肝切除的范圍、術(shù)中出血量以及手術(shù)對(duì)組織的損傷等因素相關(guān)。對(duì)于肝硬化者一般不作肝切除手術(shù)。

　　2.肝動(dòng)脈灌注化療（HAI） Bterman 等（1950）首創(chuàng)本法治療，20 世紀(jì)60 年代方引人注目，直至70 年代由于操作技術(shù)日臻完善和并發(fā)癥明顯減少而被廣泛采用。但是所用藥物的選擇、適應(yīng)證以及給藥方案等問題仍無定論。目前認(rèn)為HAI可用于不能切除的無肝外病變或肝外病變較小的肝轉(zhuǎn)移癌患者。禁忌證為肝腫瘤病變廣泛，伴有黃疸、腹水或一般情況較差者。如有骨轉(zhuǎn)移和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，則屬絕對(duì)禁忌。由于大多數(shù)肝轉(zhuǎn)移癌幾無癥狀，或有癥狀亦較輕微，故應(yīng)將延長生存期作為HAI 治療是否成功的主要指標(biāo)。本療法的理論基礎(chǔ)是在解剖學(xué)上觀察到大多數(shù)肝轉(zhuǎn)移癌系肝動(dòng)脈供血，因此HAI 可有選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移常用的較為有效的抗癌藥物是氟尿嘧啶（5-FU）和氟尿苷（FUDR），兩者長期持續(xù)給藥較間斷給藥能獲得更好的療效。HAI 的優(yōu)點(diǎn)是全身的不良反應(yīng)少，但有肝毒性反應(yīng)。除引起黃疸和肝功能損害外，尚有遲發(fā)性膽汁性肝硬化的報(bào)道。導(dǎo)管經(jīng)腹插入可觀察肝轉(zhuǎn)移病變的全貌，置管位置確實(shí)，固定牢靠；而經(jīng)皮者導(dǎo)管容易滑落，藥物灌注不夠充分滿意，可能引起胃腸刺激反應(yīng)，同時(shí)也易發(fā)生感染和敗血癥。自Biackshear 等（1972）應(yīng)用了植入式灌注泵裝置后，因?qū)Ч芤鸬牟l(fā)癥發(fā)生率明顯減少。無論經(jīng)腹或經(jīng)皮做HAI 均需先做肝動(dòng)脈造影檢查確定藥物灌注的范圍和程度。有關(guān)HAI 的療效有不同的報(bào)道，Taylor（1978）報(bào)道14例同步肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分為對(duì)照組、 肝動(dòng)脈結(jié)扎 加 肝 動(dòng) 脈灌注氟尿嘧啶（5-FU）組、肝動(dòng)脈結(jié)扎加 肝動(dòng)脈和門靜脈雙途徑灌注氟尿嘧啶（5-FU）組及門靜脈灌注氟尿嘧啶（5-FU）組，每天給氟尿嘧啶（5-FU ）1g，共10 天，結(jié)果證實(shí)雙途徑組可延長患者的生存時(shí)間。Grage 等（1979）對(duì)74 例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分為HAI 組和周圍靜脈灌注氟尿嘧啶（5-FU）組，緩解率分別為34%和23%，兩組的緩解率和生存期無明顯差異。關(guān)于應(yīng)用氟尿苷（FUDR）的療效，也有不同的報(bào)道。Watkins 等（1980）統(tǒng)計(jì)108 例患者中有82 例經(jīng)HAI 治療效果較滿意，其中60 例獲得癥狀緩解，自出現(xiàn)癥狀后中位生存期為15 個(gè)月，而對(duì)照組僅為4.2 個(gè)月。但治療組自出現(xiàn)癥狀至 開始治療的平均時(shí)間為4.4 個(gè)月，說明治療組的患者在未經(jīng)治療前應(yīng)有半數(shù)死亡，但結(jié)果并非如此，提示此兩組病例的選擇截然不同，故此項(xiàng)研究結(jié)論亦不可靠，不能證明氟尿苷（FUDR）有較好的療效。Lahr 等（1983）根據(jù)回顧性分析175 例經(jīng)不同形式治療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的資料，得出一項(xiàng)數(shù)學(xué)公式用于預(yù)測患者的生存期。據(jù)此，Balch（1983）應(yīng)用全植入式灌注泵持續(xù)2周給氟尿苷（FUDR）治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，自診斷成立后計(jì)算中位生存期為26 個(gè)月，而用上述公式計(jì)算時(shí)的中位生存期為4 個(gè)月，實(shí)際本組病例自診斷成立至 開始治療的中位間隔期為14 個(gè)月。Niederhuber 等（1984）用同法治療研究組的實(shí)際中位生存期18.5 個(gè)月，而預(yù)測期為5.9 個(gè)月，但本組自診斷成立至 開始治療的中位間隔期為6 個(gè)月。此兩項(xiàng)研究提示所選擇的治療組病例系屬于近乎同一類患者，即自診斷成立至 開始治療的間期較長，屬于有良好預(yù)后的病例。有人認(rèn)為HAI 僅對(duì)肝臟病變局部有效，應(yīng)用此療法后仍會(huì)出現(xiàn)肺、腹腔和骨轉(zhuǎn)移病灶。此外肝腫瘤的大小、肝門淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移以及首次手術(shù)至出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的間期仍是決定預(yù)后的主要因素。持續(xù)進(jìn)行HAI 對(duì)延長生存期優(yōu)于間隔給藥者，故在今后的研究中均需將這些因素考慮在內(nèi)。同時(shí)應(yīng)選用其他療法治療無效的有癥狀患者為對(duì)象研究較為合理。應(yīng)當(dāng)指出，如在化療過程中病情惡化或肝腫瘤繼續(xù)增大，應(yīng)及時(shí)停止此項(xiàng)治療。

　　3.經(jīng)其他途徑化療 有全身化療和肝動(dòng)脈插管化療兩種方法。前者不但療效差，且毒副反應(yīng)大，晚期的病人多不能耐受，因而臨床較少采用。經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺肝動(dòng)脈插管化療藥物灌注和/或栓塞適用于原發(fā)癌已無法根治或未能找到原發(fā)灶病例，以及肝內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移或還有肝外多處轉(zhuǎn)移者。常用的化療藥物有氟尿嘧啶（5-Fu）、絲裂霉素（MMC）、多柔比星（阿霉素）和順鉑等。肝動(dòng)脈栓塞治療常用碘化油、吸收性明膠海綿、藥物微球或微囊等，可明顯提高療效。

　　20世紀(jì)50年代已開始應(yīng)用氟尿嘧啶（5-FU）經(jīng)周圍靜脈給藥進(jìn)行全身化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，平均緩解率雖為15%～20%，但不能延長生存期。此后尚有使用亞硝基脲（Nitroboureas）和絲裂霉素C（Mytomycin-C）的報(bào)道。Moereri等（1975）聯(lián)合應(yīng)用洛莫司汀（環(huán)己亞硝脲，Me-CCNU）、長春新堿（Vincristini）和氟尿嘧啶（5-FU） （MOF方案），緩解率提高到43%。Kemeny等（1983）報(bào)道58例患者隨機(jī)分為MOF加鏈佐星（鏈脲霉素，Streptozotocin）或MOF兩組進(jìn)行治療，癥狀緩解率分別為31%和14%，但兩組的生存期相同。Lavin等（1980）分析了1314例晚期結(jié)直腸癌患者，其中73%有肝轉(zhuǎn)移，經(jīng)用各種不同的聯(lián)合用藥分組治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各組間的緩解率和生存期均無明顯差異，最佳聯(lián)合用藥組的療效并不優(yōu)于靜脈或口服5-FU組。本組患者的一般狀況、體重下降的病史以及肝轉(zhuǎn)移的程度仍是決定預(yù)后的主要因素，而治療因素影響較小。

　　口服氟尿嘧啶（5-FU）曾被認(rèn)為是一種較好的給藥途徑。但是Hahn等（1975）將其與靜脈注射氟尿嘧啶（5-FU）作了對(duì)照研究，結(jié)果證實(shí)口服組與靜脈組的緩解率不盡相同，而且靜脈組還有相對(duì)較長的生存期。口服氟尿嘧啶（5-FU）由于胃腸道的吸收度差異較大，血中藥物濃度不夠穩(wěn)定因而影響療效。

　　近年提出腹腔內(nèi)注射氟尿嘧啶（5-FU）治療肝轉(zhuǎn)移癌，可使門靜脈血的藥物濃度超出體循環(huán)的3～4倍，且滯留于腹腔的氟尿嘧啶（5-FU）因清除較慢，注射劑量的30%～100%可進(jìn)入門靜脈血循環(huán)中。這種給藥方法是否有利于肝腫瘤的腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移癌的治療，有待更多的研究。

　　乳腺癌肝轉(zhuǎn)移目前仍主張全身化療，以多柔比星（阿霉素）最有效，緩解率可達(dá)25%～30%，如聯(lián)合用藥可進(jìn)一步提高到50%。胃癌肝轉(zhuǎn)移現(xiàn)仍沿用氟尿嘧啶（5-FU）、多柔比星（阿霉素）和絲裂霉素（FAM方案）聯(lián)合治療，緩解率25%～30%?；煂?duì)非小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移有較高的緩解率，而對(duì)來自黑色素瘤者略低。

　　4.合并應(yīng)用化療 20世紀(jì)80年代初，有人應(yīng)用降解淀粉微球暫時(shí)阻斷肝小動(dòng)脈毛細(xì)血管通道，再經(jīng)肝動(dòng)脈注射卡莫司汀（卡氮介），提高肝腫瘤局部藥物的濃度，減少藥物外逸至體循環(huán)。Kato等（1981）應(yīng)用含絲裂霉素的降解乙基纖維素微球，同時(shí)具有阻塞肝小動(dòng)脈分支和緩釋藥物的作用。這種栓塞化療方法雖較合理，但常因腫瘤與正常肝組織之間存在動(dòng)靜脈瘺分流而影響療效。Looney等（1979）試驗(yàn)動(dòng)脈灌注治療18例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，中位生存期為8個(gè)月，其中2例死亡與治療有關(guān)。再手術(shù)或尸檢時(shí)肉眼觀察發(fā)現(xiàn)腫瘤消失者4例，其中1例死于肝壞死。由于本療法并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率均較高，應(yīng)用受到一定限制。此外Grady（1979）應(yīng)用鐿微球經(jīng)肝動(dòng)脈注射作為內(nèi)照射治療25例患者，其中17例癥狀緩解，3例因此療法死亡。雖然各種去動(dòng)脈療法均可因肝腫瘤有明顯的動(dòng)脈供血而獲得療效，但是Ekberg等（1986）報(bào)道結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者經(jīng)暫時(shí)性去動(dòng)脈療法后長期持續(xù)經(jīng)肝動(dòng)脈灌注氟尿嘧啶（5-Fu）的療效反而不及單用氟尿嘧啶（5-Fu）者。近年第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院應(yīng)用肝動(dòng)脈化療栓塞結(jié)合無水乙醇局部注射治療肝轉(zhuǎn)移癌取得了一定的療效。

　　5.輔助療法 此法適用于原發(fā)癌根治術(shù)后有可能復(fù)發(fā)者、已知抗癌藥物確實(shí)有效或復(fù)發(fā)時(shí)治愈的機(jī)會(huì)較小，以及所有輔助療法無不良反應(yīng)者。大多數(shù)患者術(shù)后不需要使用輔助性化療。Duck A和B期的結(jié)直腸癌，術(shù)中常規(guī)作腸系膜和主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)活檢，對(duì)指導(dǎo)是否使用輔助性化療有所幫助。雖然肝臟是結(jié)直腸癌切除后常見的轉(zhuǎn)移器官，但發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移者僅占復(fù)發(fā)者的1/4，針對(duì)肝臟進(jìn)行輔助化療只能延長部分復(fù)發(fā)者的生存期，因此有必要根據(jù)具體情況選擇性應(yīng)用化療。Taylor等（1979）在結(jié)直腸癌切除后立即經(jīng)門靜脈持續(xù)灌注氟尿嘧啶（5-FU），每天1g共7天。平均隨訪期27個(gè)月后發(fā)現(xiàn)治療組43例中有2例肝轉(zhuǎn)移（5%），對(duì)照組47例中有13例肝轉(zhuǎn)移（28%），兩組有明顯差異。此項(xiàng)研究雖然令人鼓舞，但是由于兩組不是嚴(yán)格對(duì)照的隨機(jī)研究，且隨訪時(shí)間較短，尚不能作出肯定的結(jié)論。結(jié)直腸癌輔助性化療的主要問題是缺少有效的抗癌藥物。近年來主張對(duì)有適應(yīng)證者長時(shí)間用氟尿嘧啶（5-FU）作輔助性化療，并已證實(shí)對(duì)部分Duck C期直腸癌確能明顯延長生存期。Higginb等（1984）報(bào)道應(yīng)用氟尿嘧啶（5-FU）和洛莫司?。ōh(huán)己亞硝脲，Me-CCNU）對(duì)切除結(jié)直腸癌標(biāo)本中有1～4個(gè)淋巴結(jié)陽性患者做輔助性化療，能明顯延長部分患者的生存期。

　　目前已知有多種氟尿嘧啶的增效藥物，作用各不相同，但均系在細(xì)胞代謝水平上影響氟尿嘧啶（5-FU）對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，如羥基脲（Hydroxyurea）可使腫瘤細(xì)胞同步化，定期給甲氨蝶呤能增加細(xì)胞內(nèi)氟尿嘧啶（5-FU）的積聚。Torobian等（1984）報(bào)道間斷應(yīng)用全靜脈高營養(yǎng)能改變腫瘤細(xì)胞的代謝，增強(qiáng)甲氨蝶呤和多柔比星（阿霉素）的療效。

　　增加腫瘤組織內(nèi)的相關(guān)藥物濃度，以改進(jìn)治療指數(shù)的方法有用抗體或脂質(zhì)體做導(dǎo)向治療、用減毒化合物特異性阻斷藥物的毒性反應(yīng)或刺激骨髓增生，以及充分發(fā)揮全植入式藥物釋放系統(tǒng)（DDS）的作用等。Order等（1980）用放射性核素碘標(biāo)記抗CEA和抗鐵蛋白單抗做腫瘤導(dǎo)向治療。Uozmi等（1982）報(bào)道雙途徑灌注化療（two route infusion chemotherapy），即經(jīng)腫瘤供血?jiǎng)用}灌注抗癌藥物，同時(shí)經(jīng)周圍靜脈給解毒藥。改進(jìn)區(qū)域性全植入式藥物釋放系統(tǒng)可借助于減緩腫瘤的供血流速而增加每次給藥的濃度。方法有加作肝動(dòng)脈結(jié)扎、輸注降解微球阻斷供血?jiǎng)用}、用有球囊的導(dǎo)管裝置以及用血管收縮藥如腎上腺素、血管緊張素或加壓素等。尚有用含藥的非降解微球或經(jīng)肝動(dòng)脈輸注碘化油等。

　　肝臟隔離灌注技術(shù)是在最大限度釋放抗癌藥物到達(dá)肝臟的同時(shí)最低限度地減少藥物向體循環(huán)泄漏。此法雖已有臨床應(yīng)用的報(bào)道，但是與區(qū)域性灌注同樣都受到肝臟毒性的限制，亦不能用于治療肝外的病變。聯(lián)合藥物與高溫并用療法目前仍處于試驗(yàn)發(fā)展階段。目前有一系列的離子親和藥物如甲硝唑等作為放射增敏劑應(yīng)用于臨床，其原理是在壞死的腫瘤細(xì)胞和氧供良好的腫瘤細(xì)胞之間存在有對(duì)放射線不敏感的低氧供的腫瘤細(xì)胞，這些細(xì)胞仍有增生分裂的能力，如用增敏劑后則有被放射殺傷的可能性。此外，甲硝唑結(jié)合射頻高溫和肝動(dòng)脈灌注抗癌藥物療法目前仍處于臨床試用階段。今后治療繼發(fā)性肝癌最重要的研究方向仍期待于篩選出更多有效的抗癌藥物。

　　6.放療 除少數(shù)對(duì)放療敏感的腫瘤如精原細(xì)胞瘤外，放療對(duì)多數(shù)腫瘤的療效并不理想，可作為一種輔助治療方法，能在一定程度上緩解癥狀。

　　7.無水乙醇注射局部治療 在超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)無水乙醇注射是近年興起的一種局部治療方法，適用于肝內(nèi)孤立性病灶，或最多不超過3個(gè)病灶，直徑在3cm以內(nèi)。該方法可使腫瘤凝固壞死和纖維化，延長病人生存時(shí)間，或?yàn)槟[瘤手術(shù)切除創(chuàng)造條件，單個(gè)病灶經(jīng)多次治療還有可能完全消退。

　　8.中醫(yī)中藥 肝轉(zhuǎn)移癌是原發(fā)癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，已是晚期，多已失去手術(shù)放療和化療的機(jī)會(huì)。中醫(yī)治療應(yīng)結(jié)合原發(fā)癌的性質(zhì)和表現(xiàn)進(jìn)行辨證論治，以扶正固本為主，輔以祛邪散結(jié)。中醫(yī)臨床常可將其分為6型來分別辨證施治：即肝氣郁結(jié)型、氣滯血瘀型、肝膽濕熱型、脾胃虛弱型、陰虛火旺型和氣陰兩虛型。作為一種輔助治療方法可部分緩解癥狀，改善病人一般情況。