多發(fā)性骨髓瘤新藥物方案

近日，評(píng)估Kyprolis（carfilzomib，卡非佐米）與地塞米松及Darzalex（daratumumab）三藥方案（KdD）治療復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）的III期臨床研究CANDOR（NCT03158688）達(dá)到了主要終點(diǎn)。值得一提的是，這是首個(gè)將兩種關(guān)鍵作用機(jī)制的藥物Kyprolis（蛋白酶體抑制劑）和Darzalex（抗CD38單抗）進(jìn)行聯(lián)合用藥治療多發(fā)性骨髓瘤的III期研究。

研究入組了466例既往已接受1-3種療法的R/R MM患者，評(píng)估了KdD方案相對(duì)于Kyprolis與地塞米松二藥方案（Kd）的療效和安全性。研究中，第一組患者接受Kyprolis（每周2次56mg/m2）和地塞米松及Darzalex治療，第二組（對(duì)照組）接受Kyprolis（每周2次56mg/m2）和地塞米松治療，所有患者接受治療直至疾病進(jìn)展。研究主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)包括總緩解率（ORR）、微小殘留病、總生存期（OS）。PFS定義為隨機(jī)化時(shí)間直至疾病進(jìn)展或全因死亡。

結(jié)果顯示，研究達(dá)到了PFS主要終點(diǎn)：與Kd治療組相比，KdD治療組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了37%（HR=0.630；95%CI：0.464，0.854；p=0.0014）。Kd治療組中位PFS為15.8個(gè)月，而KdD治療組中位PFS在數(shù)據(jù)截止日期時(shí)尚未達(dá)到。安全性方面，三藥方案KdD的不良反應(yīng)發(fā)生率高于二藥方案Kd。觀察到的不良事件類(lèi)型與單個(gè)藥物已知的安全性特征一致。KdD治療組最常報(bào)告的治療引起的不良事件（≥20%）為血小板減少、貧血、腹瀉、高血壓、上呼吸道感染、疲勞和呼吸困難。

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種無(wú)法治愈的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，特征為緩解和復(fù)發(fā)反復(fù)循環(huán)。該病是一種罕見(jiàn)的極具侵襲性疾病，約占所有癌癥類(lèi)型的1%。在全球范圍內(nèi)，每年約16萬(wàn)人診斷為MM，每年死亡10.6萬(wàn)人。蛋白酶體在細(xì)胞功能和生長(zhǎng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，可降解受損或不再需要的蛋白質(zhì)。Kyprolis是一種靜脈給藥的不可逆蛋白酶體抑制劑，已被證明能夠阻斷蛋白酶體，導(dǎo)致蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)過(guò)量聚集。在一些細(xì)胞中，Kyprolis可引起細(xì)胞死亡，尤其是多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞，這是由于這類(lèi)細(xì)胞更可能含有較高量的異常蛋白質(zhì)。

Kyprolis自2012年首次批準(zhǔn)以來(lái)，全球約有13萬(wàn)例患者接受了治療。在美國(guó)，Keytruda已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為：（1）聯(lián)合地塞米松、或聯(lián)合地塞米松+來(lái)那度胺，治療既往已接受過(guò)1-3種療法的復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者；（2）作為一種單藥療法，用于既往接受過(guò)一種或更多種療法的的R/R MM患者。

Darzalex是全球獲批的首個(gè)CD38介導(dǎo)性、溶細(xì)胞性抗體藥物，具有廣譜殺傷活性，可靶向結(jié)合多發(fā)性骨髓瘤及多種實(shí)體瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)的跨膜胞外酶CD38分子，通過(guò)多種免疫介導(dǎo)的作用機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的快速死亡，包括互補(bǔ)依賴(lài)性細(xì)胞毒作用（CDC）、抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和抗體依賴(lài)性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）以及通過(guò)細(xì)胞凋亡（apoptosis）。此外，Darzalex也已被證明能夠靶向腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞從而表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)活性。

。