醫(yī)用臭氧及其在肝病應(yīng)用的ABC

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染內(nèi)科主任醫(yī)師 郭亞兵

　　近年來醫(yī)用臭氧這個詞不時在人們的眼前閃現(xiàn)，表明其臨床應(yīng)用在逐漸推廣，全國已有超過200家醫(yī)院在應(yīng)用臭氧治療技術(shù)；但另一方面人們（包括醫(yī)生）對醫(yī)用臭氧的了解卻并不多。廣州南方醫(yī)院是全國最早應(yīng)用醫(yī)用臭氧的醫(yī)療單位之一，可以說是我國臭氧治療應(yīng)用的發(fā)祥地，在疼痛和椎間盤突出癥的介入治療、慢性肝炎和骨關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域醫(yī)用臭氧的應(yīng)用及研究處于全國領(lǐng)先地位，作為牽頭單位以中國臭氧治療醫(yī)師專業(yè)委員會（協(xié)會）形式，匯集了全國十余個學(xué)科領(lǐng)域的數(shù)百名“臭味”相投的臭氧治療專家，每年進行學(xué)術(shù)交流和規(guī)范化培訓(xùn)。臭氧治療以其低成本、低技術(shù)門檻、環(huán)保、安全、適應(yīng)證廣，日益被臨床醫(yī)生和患者接受，成為非常適合我國國情的適宜醫(yī)療技術(shù)。本文就醫(yī)用臭氧背景知識及其臨床應(yīng)用方法和特點做一簡要介紹，同時將我們在實踐中的經(jīng)驗與大家分享。

　　一、何為臭氧？

　　臭氧（ozone,O3）由三個氧原子組成的活性氧分子，又有人稱之為三氧或超氧，作為具有強氧化作用的物質(zhì)，臭氧在自然界中很快即轉(zhuǎn)化為氧氣。我們對臭氧并不陌生，大氣中的臭氧層保護著我們地球生物，日常生活中我們利用它殺菌、消毒和除臭。臭氧也是大氣污染監(jiān)測指標(biāo)之一，呼吸道吸入臭氧對支氣管和肺有損害。

　　二、何為醫(yī)用臭氧？

　　用于臨床治療的臭氧技術(shù)我們稱為醫(yī)用臭氧(medical ozone)，它是用醫(yī)用純氧由濃度可精確調(diào)控的臭氧發(fā)生器產(chǎn)生，治療應(yīng)用的醫(yī)用臭氧是低濃度臭氧和氧氣的混合氣體。用臭氧治病您可能聽著新鮮。其實，在第一次世界大戰(zhàn)時德國即用臭氧治療創(chuàng)傷感染，直到上個世紀(jì)70年代臭氧治療技術(shù)日益成熟后，臭氧臨床應(yīng)用方迅速推廣，臭氧也被稱為二十一世紀(jì)的“新藥”（其實是“老藥新用”）。我國臭氧治療臨床推廣應(yīng)用是近十余年的事，但發(fā)展迅猛，已于2008年成立了全國醫(yī)師協(xié)會組織（中國臭氧治療聯(lián)合會，CFOT），同時在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院建立了全國臭氧規(guī)范化治療培訓(xùn)中心。我國臭氧治療涉及多個臨床學(xué)科領(lǐng)域十余種疾病，包括疼痛、椎間盤突出、關(guān)節(jié)炎、陰道炎、慢性肝炎、糖尿病足及潰瘍、外周和腦血管阻塞性疾病、口腔潰瘍、褥瘡、腫瘤化療輔助治療等，我國醫(yī)用臭氧臨床應(yīng)用研究已走在世界前列。

　　醫(yī)用臭氧治療方法分為全身系統(tǒng)方法和局部治療方法。成熟的系統(tǒng)治療方法包括臭氧自血療法和臭氧直腸灌注；局部治療方法包括臭氧局部注射（用于疼痛、椎間盤突出癥、關(guān)節(jié)炎等治療）、臭氧氣浴（用于潰瘍、褥瘡治療）、臭氧橄欖油涂搽（用于皮膚擦傷、湯燒傷、蚊蟲叮咬）、臭氧水（用于口腔潰瘍、感染瘺道沖洗）。肝病等內(nèi)科疾病治療主要應(yīng)用基本自血療法或臭氧直腸灌注療法，或兩者聯(lián)合應(yīng)用。

　　1．臭氧自血療法（自體血回收）：手臂靜脈抽血100ml，置于輸血袋或瓶中，抗凝全血在體外與低濃度醫(yī)用臭氧氣體充分混合，然后再進行自體血回輸。為什么要抽血在體外與臭氧混合作用呢？因為氣體不能直接靜脈注射，否則會形成血管內(nèi)氣栓危險，臭氧在體外與血液混合作用就避免了形成氣栓危險。臭氧自血療法已應(yīng)用近50年，是項成熟安全的臭氧治療方法之一。

　　2．臭氧直腸灌注療法：細導(dǎo)氣管經(jīng)肛門插入直腸內(nèi)（約5~7cm），緩慢注入300ml低濃度（10μg/ml~20μg/ml）醫(yī)用臭氧氣體，通過直腸、門靜脈作用于肝臟及全身，用于系統(tǒng)性疾病治療。該方法也可局部治療潰瘍性結(jié)（直）腸炎。

　　三、醫(yī)用臭氧為什么能治病呢？

　　醫(yī)用臭氧的臨床應(yīng)用發(fā)展要歸功于在臭氧基礎(chǔ)研究方面的重大突破。德國和意大利科學(xué)家在臭氧藥效學(xué)基礎(chǔ)研究方面做了大量工作。主要有以下三個方面發(fā)現(xiàn)：

　　1.對紅細胞作用：能激活紅細胞代謝，增加紅細胞內(nèi)2,3-二磷酸甘油酸（2,3-DPG），該分子與氧分子競爭結(jié)合血紅蛋白上的氧分子結(jié)合位點，使紅細胞能在缺氧環(huán)境下容易釋放攜帶的氧氣，有改善微循環(huán)作用。利用該原理，臭氧用于血管梗塞性疾病治療。

　　2.激活抗氧化酶和清除自由基作用：我們生活在氧氣環(huán)境中，體內(nèi)時刻產(chǎn)生大量的有毒超氧化物自由基，我們能生存下來是因為我們體內(nèi)有一套強大的抗氧化、抗自由基機制,例如抗氧化酶系統(tǒng)，我們熟悉的SOD（超氧化物岐化酶）、過氧化氫酶、谷胱甘肽超氧化物酶等等，能使體內(nèi)產(chǎn)生的超氧自由基轉(zhuǎn)化為無毒的穩(wěn)定分子。動物實驗證明，低濃度臭氧反復(fù)刺激機體（1~2周），能激活心、肝、腎等器官組織細胞內(nèi)的抗氧化酶，如同抗氧化“疫苗”作用一樣起到“以毒攻毒”作用。這一作用也有助于清除慢性炎癥過程中形成的自由基損傷，由此可用于治療慢性關(guān)節(jié)炎癥和血管炎癥、祛老年斑，以及抗缺血再灌注損傷。動物實驗證實臭氧也能預(yù)防四氯化碳所致的藥物性肝炎肝損傷作用。

　　3.調(diào)節(jié)免疫作用： Bocci等經(jīng)過十余年研究，發(fā)現(xiàn)了臭氧具有免疫激活和調(diào)節(jié)作用。臭氧作用全血，可誘導(dǎo)產(chǎn)生眾多細胞因子，包括干擾素（IFN-β、γ）、白細胞介素（IL-1b、2、4、6、8、10）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）等。我們已知部分細胞因子的生物作用，如α、β干擾素具有抗病毒活性；IL-2和TNF-α具有調(diào)節(jié)免疫作用；IL-10具有抑制超強免疫作用。利用臭氧這一非特異性免疫調(diào)節(jié)作用，臨床醫(yī)生將臭氧用于抗病毒及治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病實踐。

　　臭氧還有些作用機制不明，例如臭氧止痛作用、加速組織傷口愈合作用、輔助降血脂和血糖作用等等臨床現(xiàn)象尚無法解釋，需要進一步研究探尋發(fā)現(xiàn)。我猜想也正是因為醫(yī)用臭氧臨床表現(xiàn)上的“神奇”與“神秘”，才使得眾多臨床醫(yī)生為之癡迷。

　　四、醫(yī)用臭氧能治療慢性乙肝嗎？

　　慢性乙肝治療強調(diào)抗病毒治療，包括免疫調(diào)節(jié)治療的α干擾素和直接抑制病毒復(fù)制生長的口服抗病毒藥物（核苷類似物）。α干擾素皮下注射，療程6~12個月，抗病毒療效30%~40%，少部分（5%~10%）可以表面抗原轉(zhuǎn)陰，但因干擾素有較多副作用和禁忌證限制，應(yīng)用受限?？诜共《舅幬锟裳杆僦苯右种撇《緩?fù)制生長，口服方便，副作用少，能夠彌補干擾素之不足而廣為應(yīng)用。但口服抗病毒藥物屬于長療程維持治療（無固定療程，至少需2年以上），療程過短停藥后復(fù)發(fā)率高，而長期應(yīng)用部分藥物易誘發(fā)病毒耐藥。因此，當(dāng)前抗乙肝病毒治療還遠遠不能夠滿足我國慢性乙肝患者的現(xiàn)狀和需求。尋找療程短、副作用少、效價比高的新的乙肝治療藥物或優(yōu)化治療方法的探索努力一直未停止，醫(yī)用臭氧治療慢性乙肝的探索也起因于此。

　　自2003年開始，國內(nèi)多家醫(yī)院開展了臭氧治療乙肝的臨床研究，2005年7月初在廣州召開了首屆全國免疫臭氧治療肝炎研討會，綜合會上報告的資料和近年來的相關(guān)報道，單用醫(yī)用臭氧（自血療法，或聯(lián)合臭氧直腸灌注，每周3次）3個月療程治療慢性乙肝患者，抑制病毒學(xué)療效(病毒學(xué)應(yīng)答)30%左右，HBeAg轉(zhuǎn)陰率25%~31%，轉(zhuǎn)氨酶（ALT）回復(fù)正常30%~40%，副作用少，安全性高，有助改善疲乏等癥狀。目前在廣州、深圳、上海三家醫(yī)院組織進行的臭氧治療慢性乙肝的隨機、對照、多中心臨床試驗結(jié)果初步分析也證實了以上療效和高安全性特點。臭氧治療的缺點在于臭氧不能帶回家用，須到有臭氧治療儀的醫(yī)院門診做，需每周多次做，顯得不太方便。

　　醫(yī)用臭氧治療病毒性肝炎是利用臭氧的免疫調(diào)節(jié)作用和改善微循環(huán)、誘導(dǎo)激活抗氧化酶作用，前者具有抗病毒作用，后者具有減輕炎癥“保肝”作用。因此，臭氧治療肝炎是多靶點作用，臨床應(yīng)用能與傳統(tǒng)的干擾素、核苷類似物互補。即使臭氧抗病毒療效并不優(yōu)于傳統(tǒng)藥物，也可以作為補充療法，發(fā)揮其療程短和應(yīng)用安全特點，彌補傳統(tǒng)藥物的不足。例如，對迫切希望盡早妊娠的年青女患者，希望接受短療程少副作用的治療方法；對不愿接受傳統(tǒng)藥物治療者；對不能應(yīng)用傳統(tǒng)藥物治療者（如脾功能亢進血小板低的丙肝患者）或傳統(tǒng)治療失敗者，等等。也可以設(shè)計與核苷類似物聯(lián)合或序貫治療方法來減少停藥復(fù)發(fā)問題、提高HBeAg轉(zhuǎn)換率縮短療程，達到不同治療方法的互補增效作用。因此，醫(yī)用臭氧在肝炎領(lǐng)域應(yīng)用前景誘人，尚需臨床專家們進一步努力。

　　五、醫(yī)用臭氧在其他肝病還有哪些應(yīng)用

　　醫(yī)用臭氧直腸灌注預(yù)防藥物性肝炎值得重視。我國是肝病大國（近1/3國民有肝病，包括病毒性肝炎、脂肪肝等），在有肝病基礎(chǔ)上用藥（免疫抑制劑、抗排斥藥、化療藥）以及飲酒，藥物肝臟代謝產(chǎn)生的中間產(chǎn)物（多數(shù)為自由基）容易引發(fā)藥物性肝炎或肝損傷（風(fēng)險是正常人的10~20倍）。當(dāng)前無預(yù)防藥物性肝炎的良方。前面我們談到臭氧反復(fù)刺激機體可以誘導(dǎo)激活組織細胞內(nèi)抗氧化酶，增強器官抵抗自由基能力的機制，利用該機制，就有可能達到預(yù)防藥物性肝炎目的。動物實驗表明，每日1次連續(xù)10~15天直腸灌注醫(yī)用臭氧，就可實現(xiàn)減輕肝臟毒藥（CCl4）的肝損傷作用。因此，在抗結(jié)核或抗腫瘤化療前或同時，預(yù)防性應(yīng)用臭氧直腸灌注2周（無創(chuàng)無痛簡單易行），有可能減少藥物性肝炎發(fā)生。

　　當(dāng)前也有醫(yī)生在嘗試應(yīng)用臭氧治療脂肪肝、自身免疫性肝病。

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