肝細(xì)胞癌主體治療手段的現(xiàn)狀及進(jìn)展

　　肝細(xì)胞癌（hepaticcellcarcinoma,HCC）是世界范圍內(nèi)第五大常見(jiàn)消化系統(tǒng)性腫瘤，占我國(guó)原發(fā)性肝癌的90%以上。隨著技術(shù)進(jìn)步和治療經(jīng)驗(yàn)的積累，HCC的治療手段不斷更新改良。本文就目前HCC綜合治療領(lǐng)域內(nèi)應(yīng)用最為廣泛、臨床應(yīng)用檢驗(yàn)效果相對(duì)較好的諸多方法、技術(shù)作簡(jiǎn)要綜述，同時(shí)作相互間的簡(jiǎn)要比較，力求對(duì)我國(guó)原發(fā)性肝癌的臨床治療有所啟迪。

　　肝細(xì)胞癌（hepaticcellcarcinoma,HCC）是世界范圍內(nèi)第五大常見(jiàn)消化系惡性腫瘤，占我國(guó)原發(fā)性肝癌的90%以上，每年約110000人死于HCC[1]。2000年全球因HCC死亡者高達(dá)548600人，且有上升趨勢(shì)[2]。HCC早期癥狀不典型，臨床上難以發(fā)現(xiàn)。事實(shí)上，早期發(fā)現(xiàn)的HCC多數(shù)為體檢或?qū)Σ坏湫桶Y狀深究后的無(wú)意發(fā)現(xiàn)，患者主動(dòng)就診而發(fā)現(xiàn)者很少[3]。晚期HCC治療手段匱乏，治療效果欠佳。隨著技術(shù)進(jìn)步和治療經(jīng)驗(yàn)的積累，HCC的治療手段不斷更新改良。HCC治療手段的選擇取決于腫瘤位置、病變范圍、是否轉(zhuǎn)移及肝功能等因素。手術(shù)是目前唯一有可能治愈HCC的方法，包括肝臟部分切除和原位肝移植（orthotopiclivertransplant,OLT）等。系統(tǒng)或局部姑息手段常用于因肝功能較差難以耐受手術(shù)或因腫瘤多發(fā)不能手術(shù)的患者，或在等待肝移植過(guò)程中控制腫瘤生長(zhǎng)。姑息手段有中醫(yī)藥、飲食療法；局部治療如肝動(dòng)脈栓塞、經(jīng)皮乙醇注射（percutaneousethanolinjection,PEI）、射頻消融（radiofrequencyablation,RA）及冷凍術(shù)；放療有內(nèi)源性及外源性；系統(tǒng)治療如拮抗激素療法、生物治療等。

　　1.手術(shù)治療

　　1.1肝臟部分切除術(shù)實(shí)踐表明，肝部分切除術(shù)對(duì)可切除HCC的療效是肯定的，其目的是完整切除腫瘤及周邊部分正常組織并確保剩余肝臟可再生和維持生理需要。美國(guó)Jarnagin等[4]對(duì)1083例肝部分切除患者10年隨訪(fǎng)結(jié)果分析提示，HCC肝切除患者5年生存率超過(guò)30%;多中心的資料提示術(shù)后5年生存率總體可達(dá)30%～50%,小HCC為40%～60%[5]。東方肝膽醫(yī)院6446例HCC的術(shù)后生存統(tǒng)計(jì)顯示5年生存率為53.2%,小HCC則達(dá)79.8%[6]。嚴(yán)格適應(yīng)證、改進(jìn)技術(shù)的肝部分切除術(shù)已成為HCC治療安全、有效的方法。國(guó)內(nèi)HCC患者80%以上合并肝硬化或慢性肝炎，近年術(shù)式選擇逐漸由規(guī)則性肝切除向不規(guī)則或局部根治性切除過(guò)渡，并發(fā)癥和病死率明顯下降。制約手術(shù)切除的主要因素是腫瘤大小、位置、數(shù)量、是否侵及血管等。56肝臟部分切除術(shù)的適應(yīng)證包括：Child-Pugh分級(jí)A級(jí)，腫瘤存在假包膜，直徑<5cm,無(wú)門(mén)脈高壓，腫瘤局限于肝臟一葉，肝硬化程度較低或不存在等；腫瘤可完整切除者即便直徑>5cm或左右兩葉均存在，原則上也應(yīng)及時(shí)手術(shù)。術(shù)式主要包括游離和非游離肝臟的肝切除術(shù)。Lai等[7]采用前入路肝切除術(shù)，在肝臟不能游離時(shí)切開(kāi)肝實(shí)質(zhì)直達(dá)下腔靜脈前方，最后分離周?chē)g帶完成右半肝切除術(shù)，但肝斷面深部的出血在前入路切開(kāi)時(shí)因不易暴露而難以止血。Belghiti等[8]于肝后、下腔靜脈前間隙內(nèi)置一帶作為提拉肝臟的輔助，結(jié)合前入路法，不必游離肝臟即可完成右半肝的切除，稱(chēng)為繞肝提拉法。該方法可縮短切肝路徑，大大提高前入路肝切除的安全性，同時(shí)拓寬了前入路肝切除的適應(yīng)證[9],頗具應(yīng)用前景與推廣價(jià)值。目前，僅有不到1/3的HCC確診患者有手術(shù)機(jī)會(huì)，不能手術(shù)主要原因是嚴(yán)重肝硬化、腫瘤散在分布、肝外轉(zhuǎn)移等。但近年總體HCC切除率顯著提高，手術(shù)死亡率顯著下降。中山醫(yī)院肝癌研究所資料提示，1958～1967年手術(shù)切除率為20.3%（24/118）、1968～1977年為27.5%（98/356）、1978～1987年為9.9%（285/715）、1988～1997年為71.5%（1457/2038）；手術(shù)死亡率為1958～1967年為16.7%（4/24）、1968～1977年為16.3%（16/98）、1978～1987年為3.2%（9/285）、1988～1997年為1.2%（17/1457），明顯下降[10]。HCC手術(shù)切除適應(yīng)證也較以前有所擴(kuò)大，周?chē)?guó)慶等[11]針對(duì)HCC破裂出血者先行填塞、縫扎止血，待患者病情穩(wěn)定、情況允許時(shí)二期手術(shù)切除，預(yù)后良好。1.2OLT理論上，OLT是HCC治療的最佳選擇，除能完整恢復(fù)肝功能外，還能確保去除全部瘤細(xì)胞及硬化肝臟中的癌前環(huán)境。早期HCC患者應(yīng)用OLT的療效并不佳，OLT與肝臟部分切除術(shù)治療HCC的1、3和5年生存率之比分別為40%:82%、36%:71%和26%:45%[12];另有報(bào)道，OLT5年生存率為20%～30%,療效較佳的見(jiàn)于纖維板層型HCC、微小HCC、全肝切除后發(fā)現(xiàn)小癌灶者（機(jī)會(huì)性腫瘤，incidentaloma）[13]。美國(guó)現(xiàn)行OLT適應(yīng)證的選擇多依據(jù)加利福尼亞標(biāo)準(zhǔn)及匹茲堡標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行：?jiǎn)蝹€(gè)腫瘤直徑<5cm,數(shù)量≤3個(gè)且直徑<3cm,無(wú)血管侵襲，無(wú)肝外轉(zhuǎn)移等[14];1996年頒布的OLT米蘭標(biāo)準(zhǔn)因各項(xiàng)參考指標(biāo)易于借助影像學(xué)技術(shù)獲得并標(biāo)準(zhǔn)化而最為常用，主要內(nèi)容與美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)基本一致但臨床應(yīng)用上略顯嚴(yán)格。國(guó)內(nèi)OLT適應(yīng)證包括各類(lèi)型的終末期肝硬化，各種原因所致的中晚期肝衰竭，無(wú)肝外轉(zhuǎn)移的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，難切除的肝臟良性腫瘤，部分先天性肝膽疾病及代謝障礙疾病等[15]。上海2006年提出了“復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)”，即HCC患者為單個(gè)腫瘤且腫瘤直徑≤9cm,腫瘤雖多發(fā)但數(shù)目≤3個(gè)且最大腫瘤直徑≤5cm、全部腫瘤直徑總和≤9cm,無(wú)大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移[16]。但該標(biāo)準(zhǔn)有待多中心、大樣本的臨床驗(yàn)證。目前OLT的主要困境是肝源不足，等待供肝的時(shí)間太長(zhǎng)[14]。有報(bào)道提議在此期間采用局部壞死療法以遏制腫瘤進(jìn)展，但這類(lèi)措施是否有益尚需進(jìn)一步研究[14,17]。迄今針對(duì)部分肝切除與OLT療效進(jìn)行對(duì)比分析的大樣本、隨機(jī)、對(duì)照性臨床試驗(yàn)仍較少，但一項(xiàng)涉及120名肝硬化患者（OLT與肝部分切除各60例）的回顧性研究對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)兩組患者生存率差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。另外，HCC患者OLT前是否存在肝硬化對(duì)預(yù)后的影響差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]?；铙w供肝移植（livingdonorlivertransplantation,LDLT）拓展了供肝源，但除手術(shù)給供、受兩者帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)外，其療效尚待進(jìn)一步評(píng)估[19]。最近，Takada等[20]回顧性分析了335例接受成人活體供肝移植（adultalivelivingdonorlivertransplantation,AALDLT）的患者預(yù)后情況后對(duì)該問(wèn)題給予了回應(yīng)：移植類(lèi)型和經(jīng)驗(yàn)程度確實(shí)影響到LDLT供體的術(shù)后預(yù)后，但對(duì)受體術(shù)后生存預(yù)后無(wú)影響。Takada還提示供體移植前狀態(tài)愈好、愈年輕意味著更好的術(shù)后生存期；比較尸源供肝與LDLT后發(fā)現(xiàn)，早期HCC患者若等待尸源肝臟超過(guò)7個(gè)月，LDLT具有優(yōu)越性。HCC患者行LDLT要特別關(guān)注手術(shù)指征和移植時(shí)機(jī)。多數(shù)學(xué)者主張LDLT指征與尸肝移植相同，但移植時(shí)機(jī)因肝源的拓寬而縮減了受體的等待時(shí)間，易致部分適于全肝移植者轉(zhuǎn)而行LDLT。目前缺乏確切的LDLT風(fēng)險(xiǎn)與療效評(píng)估，預(yù)計(jì)未來(lái)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)HCC的治療仍將以手術(shù)切除為主，OLT則為有手術(shù)禁忌、肝切除后出現(xiàn)肝衰竭時(shí)的補(bǔ)充手段。

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　　2.微創(chuàng)治療

　　微創(chuàng)伴隨科技的進(jìn)步而產(chǎn)生，是外科發(fā)展的方向。臨床腹腔鏡、肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)（transcatheterhepaticarterialchemoembolization,TACE）、RA、PEI、微波治療（microwavecoagulationtherapy,MCT）、冷凍術(shù)、激光熱消融（laserthermalablation,LTA）等微創(chuàng)療法方興未艾，應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大，療效不斷提高，是手術(shù)療法的良好補(bǔ)充。2.1TACEHCC的80%血供來(lái)自肝動(dòng)脈，結(jié)扎HCC的供血?jiǎng)用}可使HCC缺氧壞死，而正常肝臟不受影響。在肝動(dòng)脈結(jié)扎（hepaticarteryligation,HAL）基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的TACE是無(wú)法切除的HCC田藍(lán)天，等。肝細(xì)胞癌主體治療手段的現(xiàn)狀及進(jìn)展57首選療法。臨床上聯(lián)合化療藥物經(jīng)肝動(dòng)脈導(dǎo)入腫瘤，使瘤細(xì)胞短時(shí)間內(nèi)暴露在沖擊性高濃度的化療藥物下死亡，該給藥方式的臨床試驗(yàn)效果良好[21]。TACE聯(lián)合砷劑的肝動(dòng)脈灌注可使晚期患者1年生存率達(dá)61.13%[22-23];陳士新等[24]報(bào)道TACE治療中晚期肝癌患者生存期顯著延長(zhǎng)；但盧偉等[25]認(rèn)為T(mén)ACE中栓塞作用占主導(dǎo)地位，化療藥物起次要作用，選用較小劑量即可取得較佳療效，繼續(xù)增加用量并不能提高療效。韋長(zhǎng)元等[26]借助介入技術(shù)行32P玻璃微球內(nèi)放射栓塞治療治療晚期HCC21例，效果良好。Shitara等[27]采用可降解淀粉微球?qū)K末期HCC行導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞（DSM-TACE）治療，效果良好，可用于不能行傳統(tǒng)碘化油等藥物的TACE或伴門(mén)脈主干癌栓的晚期HCC的治療。TACE是腫瘤局限在患者肝內(nèi)且不能切除的首選標(biāo)準(zhǔn)方案，主要適應(yīng)證：HCC不能根治性切除且肝功尚好，無(wú)門(mén)脈主干完全栓塞；腫瘤體積不大于全肝70%;巨大HCC術(shù)前應(yīng)用使腫瘤縮小以期二期切除者；姑息性控制腫瘤所致疼痛、出血及動(dòng)靜脈瘺；HCC切除后的預(yù)防性治療等[28]。2.2經(jīng)皮乙醇注射超聲引導(dǎo)下的PEI在HCC介入治療中創(chuàng)傷最小，注入瘤體內(nèi)的95%乙醇可使腫瘤脫水、蛋白固化及小血管栓塞[1]。研究顯示，PEI治療3年生存率47%～77%,但2年復(fù)發(fā)率>50%[1]。Daniele等[29]回顧性分析比較了PEI和手術(shù)切除治療HCC1、3年生存率分別為91%、82%和65%、63%,小HCC行PEI與手術(shù)切除的生存率相近。經(jīng)皮局部消融治療（percutaneouslocalablativetherapy,PLAT）是PEI的發(fā)展，Lau等[30]以局部是否復(fù)發(fā)、無(wú)瘤生存期、整體生存時(shí)間為參數(shù)回顧了PLAT、PEI及手術(shù)治療HCC的效果，發(fā)現(xiàn)直徑<5cmHCC的治療效果PLAT好于PEI,患者無(wú)瘤長(zhǎng)期生存預(yù)后與手術(shù)相近。一項(xiàng)涉及PLAT與局部肝切除治療小HCC的前瞻性對(duì)比研究中，前后兩者1、2、3、4年的整體生存率分別為95.8%、82.1%、71.4%、67.9%和93.3%、82.3%、73.4%、64.0%,相應(yīng)無(wú)瘤生存率為85.9%、69.3%、64.1%、46.4%和86.6%、76.8%、69%、51.6%,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但PLAT在防止HCC發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移方面較手術(shù)有優(yōu)勢(shì)[31]。PEI主要適于腫瘤直徑<5cm、尤其<3.0cm、數(shù)目≤3個(gè)、肝功能處于ChildA、B級(jí)及術(shù)后復(fù)發(fā)的HCC;缺點(diǎn)是作用范圍受乙醇彌散能力局限且分布不均，易被瘤組織內(nèi)的纖維間隔阻擋，需反復(fù)多次治療、術(shù)后腫瘤殘留、復(fù)發(fā)率高等。2.3RARA借助射頻治療儀發(fā)出的交流電磁波，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生熱凝固性壞死和變性。腫瘤區(qū)域的血流量是射頻作用下溫度升高的關(guān)鍵，腫瘤大小、位置也影響療效，較大腫瘤應(yīng)用RA相對(duì)困難且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。腫瘤直徑<6cm、單發(fā)、肝功能低下者（Child-PughB、C級(jí)）或腫瘤直徑<3.0cm,數(shù)目<3個(gè)，腫瘤位于肝臟周邊、難以切除的小HCC等均為B超或CT引導(dǎo)下行RA治療的適應(yīng)證。李榮等[32]對(duì)不能手術(shù)的HCC患者行B超引導(dǎo)下的RA治療，證實(shí)RA可有效殺傷瘤細(xì)胞。陳敏山等[33]應(yīng)用RA治療小HCC的1、3年生存率可達(dá)92.8%、64.5%,效果與手術(shù)切除相近。研究發(fā)現(xiàn)HCC患者經(jīng)TACE后，行CT導(dǎo)向下的RA聯(lián)合PEI療效優(yōu)于單純RA,TACE聯(lián)合RA的療效優(yōu)于單純TACE[34-35]。Rossi等[36]報(bào)道62例HCC行TACE后再行RA,腫瘤壞死率為90%,1年生存率達(dá)87%,提示TACE后適時(shí)給予RA是一種良好的序貫組合。步向陽(yáng)等[37]應(yīng)用RA治療復(fù)發(fā)性小HCC,病灶首次消融后完全壞死率為84.21%（16/19）。RA治療后局部復(fù)發(fā)率高與消融范圍不夠、腫瘤殘留有關(guān)[38]。

　　3.其他治療方法

　　應(yīng)用冷凍術(shù)、放射治療、局部化療、基因治療、微波療法及生物治療等方法治療HCC均取得進(jìn)展。三維適形放射療法的應(yīng)用使HCC的放療效果大為改善；質(zhì)子及重離子放療效果良好；重建失活的抑癌基因功能、自殺基因、基因修飾等基因療法及抗血管生成療法成為HCC治療的新熱點(diǎn)，部分新開(kāi)發(fā)的藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)；應(yīng)用腫瘤產(chǎn)物負(fù)載樹(shù)突狀細(xì)胞制成腫瘤疫苗進(jìn)行抗HCC治療的策略，效果令人鼓舞[39];HCC的靶向及抗病毒藥物，臨床效果均比較突出。綜合療法包括外科綜合治療和非外科綜合治療。外科綜合治療如肝切除、HAL、藥物泵植入灌注裝置置入（DDS）術(shù)、微波、RA、冷凍術(shù)等；非外科綜合治療如TACE、PEI、RA、冷凍術(shù)、免疫、基因、中醫(yī)中藥治療等。多重療法的綜合應(yīng)用經(jīng)隨機(jī)臨床檢驗(yàn)效果顯著，可在嚴(yán)格適應(yīng)癥的情況下加以推廣[40]。如何實(shí)施使患者獲益最大，需臨床試驗(yàn)及循證醫(yī)學(xué)的論證方法涉入該領(lǐng)域進(jìn)行探討。

　　4.結(jié)語(yǔ)

　　盡管HCC診治已取得相當(dāng)?shù)某删?，但?wèn)題與挑戰(zhàn)依然存在。隨著科技的發(fā)展、研究的深入、技術(shù)的進(jìn)步，HCC的診斷會(huì)更早，治療會(huì)更及時(shí)，效果會(huì)更好。以外科為主導(dǎo)整合各種療法的治療模式將發(fā)揮更大效益。