解開乙肝病毒頑強(qiáng)復(fù)制之謎

在醫(yī)學(xué)上，病毒的繁殖被稱之為“復(fù)制”，這是因?yàn)樗幌窦?xì)胞和寄生蟲那樣通過細(xì)胞核分裂等方式繁殖，而是像鑄造機(jī)器零件一樣，按照一定的模具復(fù)制出來的。在復(fù)制的過程中，有兩個(gè)很重要的因素：一個(gè)是催化劑，另一個(gè)是模板。沒有這兩個(gè)因素，乙肝病毒就不能復(fù)制。

乙肝病毒復(fù)制的“催化劑”叫做乙肝病毒dna聚合酶（hbv dna-p）。這種酶存在于乙肝病毒的內(nèi)核，與乙肝病毒的核心抗原（hbcag）、e抗原（hbeag）和病毒基因（dna）共同構(gòu)成乙肝病毒的核心。它的作用就是"催化"乙肝病毒基因按照一定的模板復(fù)制出dna鏈。沒有這種聚合酶的作用，乙肝病毒的復(fù)制就會(huì)停止。因此，抑制乙肝病毒dna聚合酶的藥物，即可直接抑制乙肝病毒的復(fù)制。

乙肝病毒復(fù)制的“原始模板”是cccdna。這種原始模板是怎樣形成的呢？乙肝病毒的基因組（dna）是由兩條螺旋的dna鏈圍成的一個(gè)環(huán)形結(jié)構(gòu)。其中一條較長負(fù)鏈已經(jīng)形成完整的環(huán)狀；另一條長度較短的正鏈，呈半環(huán)狀。在感染肝細(xì)胞之后，這條半環(huán)狀的dna鏈要以負(fù)鏈為模板，在催化劑──乙肝病毒dna聚合酶的作用下延長，最終形成完整的環(huán)狀。這時(shí)的乙肝病毒基因組就形成了一個(gè)完全環(huán)狀的雙股dna。把這種dna稱做共價(jià)閉合環(huán)狀dna（即cccdna），似乎可以把它看作是病毒復(fù)制的原始模板。模板形成后，按照模板的形狀復(fù)制新的病毒基因就很容易了。病毒基因會(huì)以其中的一條cccdna為模板，利用肝細(xì)胞基因中的酶和dna聚合酶的"催化"，一段基因又一段基因地復(fù)制，形成負(fù)鏈、正鏈。最后再裝配到一起形成新的乙肝病毒dna顆粒。

有人把cccdna比做乙肝病毒復(fù)制的“種子”，卻認(rèn)為把它比做“野草根”更為適合。俗話說：“拔草容易，除根難”，這種cccdna是乙肝病毒復(fù)制中重要的中間產(chǎn)物，一旦它在肝細(xì)胞核內(nèi)形成，就具有了高度的穩(wěn)定性，可長期存在于肝細(xì)胞內(nèi)，不但起著剛才所說的“模板”作用，而且還像深深扎根在泥土里野草一樣很難完全清除。不論用什么抗病毒藥物，不論胞漿內(nèi)的dna受到多大的抑制，也不論用藥的時(shí)間有多久，均很難清除這種cccdna。只要肝細(xì)胞內(nèi)有很少量的cccdna，當(dāng)停藥后，核內(nèi)的cccdna又可再次成為病毒復(fù)制的"模型"，繼續(xù)復(fù)制乙肝病毒的dna。這樣就造成了一些抗病毒藥物停藥后的“反跳現(xiàn)象”。

乙肝病毒復(fù)制也有“冬眠”的時(shí)候。當(dāng)感染機(jī)體的乙肝病毒處于e抗原陰性、e抗體陽性的“小三陽”狀態(tài)時(shí)，就是乙肝病毒復(fù)制的冬眠期。這時(shí)，乙肝病毒幾乎無復(fù)制，它的野草根cccdna深深地隱藏在肝細(xì)胞核內(nèi)處于休眠狀態(tài)。但這種狀態(tài)的病毒還可能“復(fù)活”，可能由于某種因素誘發(fā)其重新轉(zhuǎn)變?yōu)閑抗原陽性的病毒復(fù)制狀態(tài)。在乙肝病毒的冬眠期，病人的病情相對平穩(wěn)，傳染性也很小，但目前所有的抗病毒藥物也對藏在細(xì)胞深處的休眠病毒基因也奈何不得。因此，在這一時(shí)期使用何種抗病毒藥物都是徒勞的。

人類從發(fā)現(xiàn)乙肝病毒顆粒，到解開病毒復(fù)制之迷，又到現(xiàn)在抑制病毒dna聚合酶藥物的發(fā)現(xiàn)，一步一步地前進(jìn)。相信不久，斬草除根的藥物、對抗“冬眠期”病毒的藥物將會(huì)出現(xiàn)，人類終究會(huì)戰(zhàn)勝乙肝病毒的一頑敵。