乙肝肝衰竭該如何治療？

　　HBV相關(guān)急性肝功能衰竭（Acute Liver Failure，ALF）可發(fā)生在急性HBV感染后（HBV－ALF），或發(fā)生在慢性HBV感染惡化時，即HBV相關(guān)性慢加急性肝衰竭（HBV－related Acute－on－chronic Liver Failure，HBV－ACLF）。如果不能明確患者是否有HBV感染既往史，兩者在臨床上往往很難區(qū)分。HBV感染相關(guān)肝功能衰竭患者的抗病毒治療必須弄清幾個問題：抗病毒治療是否能改善預(yù)后？何時開始治療？選擇何種藥物？

　　抗病毒治療是否能改善預(yù)后？——是的

　　在早期的多數(shù)研究中，用拉米夫定（LAM）治療乙型肝炎重癥化患者并不能有效改善肝功能和生存率。但2003年，臺灣的一項研究結(jié)果顯示，基線總膽紅素低于20 mg／dL（342 mmol／L）的患者使用LAM可改善生存率。2006年Tillmann等的一項小樣本研究（n＝17）發(fā)現(xiàn)，LAM治療的患者無肝移植生存率（82。4％）顯著高于歷史對照組（20％，P＜0。001）。提示LAM治療嚴重急性或暴發(fā)性乙型肝炎患者是安全的，可早期應(yīng)用以防止肝功能衰竭和肝移植，促使患者快速恢復(fù)。Wong等在2009年的一篇綜述中提出，在慢性乙型肝炎重癥化過程中抗病毒治療對近期存活率無明顯影響，但可能防止病情進一步惡化。2011年Wong等在J Hepatol雜志發(fā)表了一項用恩替卡韋（ETV）治療慢性乙型肝炎急性重癥化患者的研究，認為ETV治療增加了慢性乙型肝炎急性重癥化患者的短期（48周）死亡率，但從病毒學(xué)應(yīng)答看，可獲得比LAM更好的效果。

　　Sun等進行了一項回顧性隊列研究，130例HBV－ACLF患者用LAM治療，另外130例HBV－ACLF患者未用抗病毒藥作為對照，LAM治療組的累積生存率顯著高于對照組（P＝0。0021）。高病毒載量組（HBV DNA≥1×10＾5 copies／mL）的死亡率（74。7％，71／95）顯著高于低病毒載量組（HBV DNA＜1×10＾5 copies／mL）（51。7％，15／29），P＝0。019。而且Cox風(fēng)險因素分析顯示治療前HBV DNA載量低（P＝0。007）和治療中HBV DNA載量迅速下降（P＝0。003）是治療好轉(zhuǎn)的預(yù)測因子，P值分別為0。007和0。003。

　　目前越來越多的研究認為，在HBV感染相關(guān)肝功能衰竭早期，給予HBV-DNA陽性患者抗病毒治療可延緩疾病進展、改善近期生存率。

　　何時開始抗病毒治療？——早期

　　Yu等在急性重癥乙型肝炎患者中發(fā)現(xiàn)，LAM治療組（n＝40）的死亡率（7。5％，3／40）顯著低于對照組（n＝40）（25。0％，10／40），P＝0。034。1周內(nèi)接受LAM治療的患者發(fā)生肝衰竭的比例（8。7％，2／23）顯著低于1周后開始抗病毒治療的患者（35。3％，6／17）（P＝0。038）。Cox風(fēng)險因素分析顯示，治療期間HBV DNA載量迅速下降（P＝0。017）是預(yù)后好轉(zhuǎn)的預(yù)測因子。所以急性重癥乙型肝炎患者早期抗病毒治療可使HBV DNA明顯下降，臨床癥狀得以改善并降低死亡率。

　　選擇何種藥物？——強效、低耐藥的核苷（酸）類似物

　　近年來，核苷（酸）類似物的發(fā)展迅速，除LAM外，更強效的病毒抑制劑如ETV、替諾福韋酯（TDF）等已應(yīng)用于臨床。印度學(xué)者Garg等發(fā)現(xiàn)TDF治療HBV－ACLF患者可顯著降低HBV DNA水平，提高患者CTP和MELD積分，并降低病死率。治療2周后HBV DNA下降超過2 log copies／mL是預(yù)后較好的預(yù)測指標(biāo)。

　　我們研究所對臨床特征匹配的248例HBV－ACLF患者進行了回顧性分析，觀察了ETV治療HBV－ACLF的安全性和有效性。ETV聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療組患者（n＝124）的1個月和3個月生存率分別為72。58％（90／124）和61。29％（76／124），顯著高于歷史回顧數(shù)據(jù)（53。23％，P＝0。002）和僅采用標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療的對照組（45。97％，P＝0。022）。ETV治療組的MELD評分較對照組有顯著改善（21。02 ± 11。28 vs。 25。13 ± 11。62，P＝0。007）。Logistic回歸分析顯示，INR、出現(xiàn)兩種以上并發(fā)癥和高總膽紅素血癥是患者預(yù)后的獨立預(yù)測因素。我們據(jù)此建立了TPPM預(yù)后預(yù)測模型用以預(yù)測HBV－ACLF患者的預(yù)后。與MELD評分相比，對HBV感染所致ACLF患者，本模型的靈敏度和特異性均優(yōu)于MELD模型。目前我們正在大樣本患者群中驗證此模型。

　　HBV感染相關(guān)肝功能衰竭時干擾素應(yīng)用屬禁忌，核苷（酸）類似物選擇應(yīng)以強效、快速抑制病毒和高耐藥基因屏障為選擇標(biāo)準(zhǔn)。目前并不推薦初始聯(lián)合治療，因其不能提高病毒學(xué)應(yīng)答的療效，除非基線HBV DNA非常高。但如果患者既往使用過核苷（酸）類似物，那么應(yīng)選擇無交叉耐藥的藥物，最好是加藥聯(lián)合治療。在抗病毒治療中如果發(fā)現(xiàn)病毒耐藥，應(yīng)按照指南推薦意見處理。

　　綜上所述，HBV感染相關(guān)肝功能衰竭時需早期應(yīng)用強效、低耐藥核苷（酸）類似物抗病毒治療，初治患者可選擇ETV或TDF。治療中，由于HBV感染相關(guān)肝功能衰竭患者肝腎功能下降，容易出現(xiàn)核苷（酸）類似物的毒副作用，還應(yīng)密切監(jiān)測乳酸酸中毒和腎毒性的發(fā)生。