腫瘤的分子靶向治療與生物化療新進(jìn)展

近年來，生物治療作為繼手術(shù)、放療、化療等傳統(tǒng)療法之外的第四種治療手段，在腫瘤的綜合治療中發(fā)揮著日漸重要的作用，并越來越受到人們的重視。生物治療的一個重大進(jìn)展是分子靶向治療藥物的成功應(yīng)用，隨著對腫瘤分子生物學(xué)行為的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)了多個可用于治療的特異性靶位點，目前最常用的分子靶向治療藥物有Iressa （ZD1839，Gefitinib）、OSI774、Herceptin（Trastuzumab，賀賽?。?、IMC-C225（cetuximab， Erbitux）、Rituximab等。生物化療（Biochemotherapy）是生物治療和化學(xué)治療聯(lián)合應(yīng)用于惡性腫瘤治療的全新綜合治療模式，是根據(jù)腫瘤的病理類型、臨床分期、發(fā)生部位和發(fā)展趨勢，結(jié)合病人的全身情況和分子生物學(xué)行為，有計劃地聯(lián)合應(yīng)用化療藥物和生物制劑進(jìn)行治療，以取得最好的治療效果，達(dá)到最大限度地改善病人生存質(zhì)量的目的。目前已有研究表明，將分子靶向藥物與化療聯(lián)合應(yīng)用可明顯提高腫瘤的療效。以下介紹幾種常見腫瘤的分子靶向治療及生物化療新進(jìn)展。

淋巴瘤Rituximab是一種針對CD20的人/鼠嵌合單抗，是近年來治療低度惡性淋巴瘤的最重要進(jìn)展。它可以特異性地結(jié)合B細(xì)胞表面地CD20抗原，通過直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、介導(dǎo)ADCC及CDC效應(yīng)等機(jī)制清除B淋巴細(xì)胞。對于反復(fù)化療后仍復(fù)發(fā)的低度惡性B細(xì)胞淋巴瘤，有研究報道，Rituximab單藥作為一線治療低度惡性B細(xì)胞淋巴瘤，有效和穩(wěn)定者維持治療6個月，6周時評價有效率47%，其中6%為CR;6個月后評價總有效率為73%，其中37%為 CR。無進(jìn)展緩解期可達(dá)34個月，且患者極易耐受。Rituximab與化療合并可提高療效。Rituximab與CHOP方案聯(lián)用治療低度惡性B細(xì)胞淋巴瘤，總有效率達(dá)95%，其中CR為55%。PCR顯示，此聯(lián)合方案可清除bcl-2陽性細(xì)胞；另有研究表明，聯(lián)合Rituximab和氟達(dá)拉濱，有效率可達(dá)93%，其中CR為80%，此方案同樣可清除bcl-2陽性細(xì)胞。另有研究聯(lián)合Rituximab和IL-2治療濾泡型非霍奇金氏淋巴瘤也取得滿意療效，有效率達(dá)55%，患者容易耐受。在38屆ASCO會議上，有不少采用Rituximab和化療聯(lián)用治療B細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗報道，均顯示有較好療效。另外，R.Drapkin等人采用Rituximab與Pentostatin（噴司他丁，一種酶抑制藥）聯(lián)合應(yīng)用治療低度惡性B細(xì)胞淋巴瘤，初步結(jié)果有效率（CR+PR）達(dá)70%，尚有15%患者處于穩(wěn)定（SD），且患者容易耐受。

此外，針對血液系統(tǒng)惡性腫瘤的單抗類靶向治療新藥還有：ibritumomab、trastuzumab、gemtuzumab、alemtuzumab 、Hu1D10、epratuzumab和alemtuzumab等，相應(yīng)的臨床研究均在進(jìn)行之中。 肺癌肺癌是目前發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，目前用于肺癌治療的分子靶向藥物主要有Iressa （ZD1839，Gefitinib）、OSI774、Herceptin（Trastuzumab，賀賽?。?、IMC-C225（cetuximab， Erbitux）等。 Iressa （ZD1839，Gefitinib）是一種口服表皮生長因子受體-酪氨酸激酶（EGFR-TK）拮抗劑，屬小分子化合物，2003年5月被FDA批準(zhǔn)單藥用于經(jīng)含鉑類或泰素帝方案化療失敗的、EGFR高表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌。采用單藥Iressa治療142例經(jīng)含鉑類或泰素帝方案化療失敗的晚期 NSCLC的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示：采用250mg/d和500mg/d劑量組的顯效率（CR+PR ）分別為14%（9/66） 和8% （6/76），女性和未吸煙者有更好的療效；采用ZD1839聯(lián)合化療，對化療沒有益處。

因此，不提倡化療與ZD1839聯(lián)用；另有研究報道單藥治療化療失敗的晚期NSCLC可取得53%（CR+PR+SD）的疾病控制率；采用ZD1839治療NSCLC，還可提高患者的生活質(zhì)量；ZD1839聯(lián)合放療治療NSCLC，對放療有增敏效應(yīng)。Iressa的主要毒副作用為消化道反應(yīng)和痤瘡樣皮疹，患者均容易耐受。OSI-774 （Tarceva， erlotinib， R 1415，CP 358774， NSC 718781） 也是一種表皮生長因子受體-酪氨酸激酶（EGFR-TK）拮抗劑，屬小分子化合物，2002年9月，美國FDA批準(zhǔn)其作為標(biāo)準(zhǔn)方案治療無效的晚期 NSCLC的二線或三線治療方案。一項OSI-774單藥治療復(fù)治的晚期非小細(xì)胞肺癌的晚期臨床試驗研究結(jié)果顯示：顯效率12.3%，穩(wěn)定率38.6%； 另有一項OSI-774單藥治療細(xì)支氣管肺泡癌的？期臨床試驗研究結(jié)果顯示：顯效率26%，且患者均容易耐受。多項聯(lián)合化療藥物的臨床試驗研究也在進(jìn)行之中，主要的聯(lián)用藥物有泰素帝、健擇+順鉑，卡鉑+泰素。L。 Forero等的臨床研究結(jié)果表明，聯(lián)合OSI-774、泰素和卡鉑治療9例肺癌患者，在第一周期的OSI-774治療前3天給予泰素和卡鉑治療，1例非小細(xì)胞肺癌患者接近CR，1例非小細(xì)胞肺癌患者和1例陰莖癌患者達(dá)到MR，病情穩(wěn)定超過4個月，OSI-774無明顯增加化療的毒副作用。