晚期黑色素瘤的生物化療進(jìn)展

惡性黑色素瘤在歐美國家發(fā)病率較高，是人體常見惡性腫瘤。在美國，其發(fā)病率是第七位常見腫瘤，惡性黑色素瘤在我國雖然其發(fā)病率不高（發(fā)病率為0.8/10萬），但最近幾年來，由于空氣污染及環(huán)境惡化，其發(fā)病較前有所增加。

由于90%黑色素瘤發(fā)生于皮膚，對于早期的黑色素瘤，手術(shù)治療能夠治愈。但黑色素瘤惡性程度高，容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，對于晚期的黑色素瘤病人，由于腫瘤對放化療敏感性差，因此預(yù)后差。

目前對于晚期黑色素瘤，化療和生物治療是主要的治療手段，部分病人可以取得緩解，孤立的轉(zhuǎn)移灶，如腦、皮下或淋巴結(jié)也可做姑息性手術(shù)，腫瘤潰瘍、出血不止，經(jīng)治療無效時(shí)也可作減瘤手術(shù)。

生物治療與化療合并使用，即生物化學(xué)治療（biochemotherapy），其有效率及緩解率均高于單純化療或單純生物治療，是目前治療黑色素瘤的最佳方法之一。黑色素瘤的傳統(tǒng)化療藥物主要有氮烯咪胺（DTIC）、長春堿類、亞硝脲類、PCZ、鉑類藥物，其中DTIC為治療黑色素瘤的首選藥物，其單藥有效率為20%左右。DTIC+DDP+IL2+IFN-α的聯(lián)合用藥方案是目前國內(nèi)黑色素瘤治療應(yīng)用最廣的生物化療方案，其有效率可達(dá)到20%～30%，但對于晚期黑色素瘤的總體治療效果欠佳，中位生存期僅為半年左右。

最近幾年來，對于晚期黑色素瘤的生物化療，有了一些新的治療進(jìn)展，主要體現(xiàn)在一些新的化療藥物的使用，如替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）、反應(yīng)停（Thalidomide），以及以TMZ為主的聯(lián)合化療方案的應(yīng)用，先后在一系列的臨床試驗(yàn)中取得了較好的療效。

一、以替莫唑胺為主的生物化療

替莫唑胺（temozolomide）是一口服的化療藥物，其化學(xué)名為3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-酰胺。主要的作用機(jī)制：在生理pH下，它經(jīng)非酶途徑快速轉(zhuǎn)化為活性化合物MTIC[5-（3-甲基三氮烯-1-）咪唑-4-酰胺]，然后通過MTIC對DNA烷基化（甲基化）作用，從而達(dá)到其細(xì)胞毒性。該藥于1998年及1999年先后在歐洲及美國上市，主要用于治療成人頑固性多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和惡性黑色素瘤。

替莫唑胺與DTIC一樣，最后代謝為MTIC而發(fā)揮其抗腫瘤活性，但與DTIC相比，該藥口服容易吸收，毒副作用小，病人對該藥的耐受性比較好，同時(shí)該藥能夠通過血腦屏障，因此可以用于黑色素瘤的腦轉(zhuǎn)移。

替莫唑胺在晚期黑色素瘤的單藥化療的有效率為15-20%，與DTIC以及福莫司汀成為黑色素瘤化療的有效藥物，由于其毒副作用小，對于那些一般情況稍差以及老年晚期黑色素瘤患者，建議可以口服替莫唑胺單藥化療。

最近幾年，尤其是2005年ASCO會議報(bào)道了多個(gè)以TMZ為主的聯(lián)合化療方案治療晚期黑色素瘤的Ⅱ期臨床研究結(jié)果，這些聯(lián)合方案在不同程度上減輕了傳統(tǒng)化療不良反應(yīng)，同時(shí)又顯現(xiàn)了一定的臨床療效，代表了今后一段時(shí)間黑色素瘤生物化療的主導(dǎo)方向。

Daponte A等報(bào)道了TMZ聯(lián)合DDP治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（DDP 75 mg/m2 d1， TMZ 200 mg/m2

d1-5，28天為一周期），37例患者入組，其有效率達(dá)48.6%，中位生存期為48周。但希臘腫瘤協(xié)作組進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)的Ⅱ期臨床研究表明，單藥TMZ與TMZ聯(lián)合DDP治療晚期黑色素瘤，兩者無論在有效率（前者有效率為26%，而后者為29%），還是中位生存期以及疾病進(jìn)展時(shí)間相比無明顯差別，而后者聯(lián)合化療增加了毒副作用。De Gast等進(jìn)行了以TMZ+IL-2+IFN-α+GM-CSF生物化療方案的Ⅱ期臨床研究，具體方案：TMZ150 or 200 mg/m2 d1-5，GM-CSF 125 μg/m2d6-17，IFN 5MU d6-17，IL-2 4MIUd6-17，21天為一周期，共有74個(gè)病人入組，結(jié)果顯示總有效率31%（CR為5%），中位生存時(shí)間為8.3個(gè)月，一年生存率為41%。2005年ASCO會議R。 W。 Weber等報(bào)告了相同方案（28天為一周期）的Ⅱ期臨床研究結(jié)果，有效率為26%，中位總生存為13.1個(gè)月。

反應(yīng)停具有抑制腫瘤新生血管形成以及免疫調(diào)節(jié)作用，在多發(fā)性骨髓瘤以及其他實(shí)體瘤的治療中顯示了良好的抗腫瘤活性。雖然反應(yīng)停單藥治療晚期黑色素瘤的Ⅱ期臨床研究未見客觀有效，僅有病情穩(wěn)定（1/14），但總體耐受良好，因此可以聯(lián)合其他生物制劑或者細(xì)胞毒類藥物治療黑色素瘤。Hwu WJ等報(bào)道了反應(yīng)停聯(lián)合TMZ治療腦轉(zhuǎn)移的黑色素瘤，具體方案為：TMZ 75mg/m2*d，連用六周，休息2周后繼續(xù)使用；反應(yīng)停從200mg/d，逐漸加量至400mg/d，持續(xù)該劑量直至病情進(jìn)展。共有26名患者入組，最后能評價(jià)病例為15例，3例有效，7例微效或穩(wěn)定，中位生存為6個(gè)月。

另外最近數(shù)年來COX-2抑制劑顯示了其良好的抗腫瘤活性，有研究者將TMZ聯(lián)合COX-2抑制劑治療晚期黑色素瘤，顯示了良好的臨床效果。2005年ASCO會議希臘腫瘤協(xié)作組報(bào)告了一組以TMZ聯(lián)合Celecoxib治療Ⅳ期黑色素瘤的Ⅱ期臨床研究成果，共有52例患者參加，具體治療安排為：TMZ 200 mg/m2 d1-5，每四周重復(fù)，Celecoxib 400mg Bid持續(xù)直至病情進(jìn)展，結(jié)果顯示：有效率達(dá)21.5%，38.5%的患者病情穩(wěn)定，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為4.6個(gè)月，中位生存期為9.6個(gè)月。

黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的常規(guī)治療為全顱放療，由于替莫唑胺能夠通過血腦屏障，已經(jīng)有研究顯示TMZ聯(lián)合全顱放療明顯優(yōu)于單純放療，西班牙的一項(xiàng)研究顯示聯(lián)合化療組中位生存期為6個(gè)月，而單純放療組僅為1個(gè)月。

二、紫杉類藥物的應(yīng)用

2005年ASCO會議F。 Collichio等報(bào)道每周單藥泰素（80 mg/m2，連續(xù)用藥六周后休息一周）治療Ⅳ期黑色素瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，其有效率可達(dá)22%，其不良反應(yīng)也可以基本耐受。Fruehauf JP等應(yīng)用泰索帝聯(lián)合長春瑞濱、GM-CSF方案治療晚期黑色素瘤，該方案兩周重復(fù)，具體為：Docetaxel 40mg/m2 d1，NVB 30 mg/m2 d1，GM-CSF 250mg/m2 d2-12。臨床試驗(yàn)共有10個(gè)病人入組，總有效率為50%，進(jìn)展時(shí)間為2-26個(gè)月，中位時(shí)間為8個(gè)月，顯示了該方案有一定療效，但尚需進(jìn)一步大樣本的臨床試驗(yàn)。

三、靶向治療藥物的應(yīng)用

目前黑色素瘤對放化療效果差，同時(shí)傳統(tǒng)化療的不良反應(yīng)大，也有人嘗試給予靶向藥物治療，減輕不良反應(yīng)，但目前的治療效果還差強(qiáng)人意。Imatinib（伊瑪替尼）是治療CML和GIST的有效藥物，它作用機(jī)制主要是選擇性抑制 c-kit及Bcr-Abl TK活性，也有研究者將其應(yīng)用于黑色素瘤的治療，但兩個(gè)多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)并沒有觀察到客觀有效，其中位生存時(shí)間以及進(jìn)展時(shí)間也無明顯改善。Bortezomib是26S蛋白小體的高度選擇性抑制劑，具有抗增殖、誘導(dǎo)凋亡以及抗新生血管生成等藥理機(jī)制，已經(jīng)在多發(fā)性骨髓瘤等腫瘤治療中起到很好的療效。進(jìn)行了Bortezomib治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的Ⅱ期臨床研究，共有45個(gè)病人參加，研究未見客觀有效，22%的患者病情穩(wěn)定。而Bcl-2的反義核苷酸抑制劑（Oblimersen sodium，G3139）也正在嘗試應(yīng)用于黑色素瘤的治療，目前進(jìn)一步臨床研究尚在進(jìn)行中。