口服降糖藥物不可輕視的不良反應(yīng)

　　臨床上所有糖尿病降糖藥物都可能發(fā)生副作用，并因藥物類別和具體藥品不同而異。總體而言，降糖藥益處大于風(fēng)險，但仍有一定比例應(yīng)用降糖藥的患者出現(xiàn)副作用，包括低血糖、體重增加、胃腸道不良反應(yīng)、水腫等不良反應(yīng)。據(jù)美國中毒控制中心協(xié)會（AAPCC）2010年的中毒數(shù)據(jù)，降糖藥引發(fā)的案例近20000例，其中雙胍類藥物引發(fā)的案例7503例，胰島素為6080例，磺脲類藥物為3998例，TZD為1101例，其他或未知的降糖藥為1235例。重視降糖藥的安全性，不僅是順應(yīng)患者利益至上的大形勢，同時也是保護(hù)醫(yī)生的最佳選擇。

　　1、低血糖

　　•原因 2型糖尿病患者發(fā)生低血糖的主要原因是降糖藥物的應(yīng)用?；请孱?、格列奈類促泌劑、胰島素可以增加低血糖風(fēng)險；而雙胍類、α糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類等藥物單用一般不發(fā)生低血糖。其他危險因素還包括老年、病程長、飲食不規(guī)律等。

　　•診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床特點 接受治療的糖尿病患者，血糖≤3.9 mmol/L即診為低血糖。按癥狀可以分為嚴(yán)重低血糖、癥狀性和無癥狀性低血糖。老年患者發(fā)生低血糖時可表現(xiàn)為行為異?；蚱渌堑湫桶Y狀。部分患者屢發(fā)低血糖后，可表現(xiàn)為無先兆癥狀的低血糖昏迷。

　　•解決辦法 熟悉低血糖的可能誘因和臨床特點；熟悉常見降糖藥的低血糖發(fā)生風(fēng)險，合理選擇用藥方案；指導(dǎo)患者飲食、運動和藥物的合理配合，加強(qiáng)自我血糖監(jiān)測等，可有效降低低血糖發(fā)生風(fēng)險。

　　2、體重增加

　　•原因 多項研究顯示，體重增加是胰島素、促胰島素分泌劑和TZD類藥物治療的常見副作用。引起體重增加的機(jī)制包括藥物的胰島素同化作用（促進(jìn)脂肪、蛋白質(zhì)和糖原合成，引起饑餓感和熱量攝入增多），以及體液潴留。

　　•研究結(jié)果 UKPDS研究結(jié)果顯示，磺脲類藥物使患者平均體重增加約1.7 kg；ADOPT研究顯示，格列本脲組患者平均體重增加約3.3%；雙胍類和α糖苷酶抑制劑可以降低體重。

　　•解決辦法 對于肥胖患者，避免首選上述藥物治療。臨床治療時，使用利尿劑可減輕水鈉潴留，加強(qiáng)飲食控制和增加運動有助于減少體重的增加。

　　3、胃腸道不良反應(yīng)

　　•原因 二甲雙胍所致消化道反應(yīng)較常見，發(fā)生率為5%~20%；α糖苷酶抑制劑亦可導(dǎo)致胃腸脹氣和腸鳴音亢進(jìn)等不良反應(yīng)，但在ACE研究中，α糖苷酶抑制劑組基本沒有因為胃腸道不良反應(yīng)而退出研究者。

　　•臨床表現(xiàn) 消化道不良反應(yīng)包括異味、惡心、厭食、腹脹、腹痛、大便稀薄等；多出現(xiàn)在用藥初期或空腹用藥時。

　　•解決辦法 α糖苷酶抑制劑相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)是因其抑制小腸壁細(xì)胞α糖苷酶的活性，使碳水化合物的吸收變慢，過多的碳水化合物進(jìn)入結(jié)腸后被發(fā)酵所致，故可通過采用“小劑量開始，逐漸增量”的給藥方式（第1周25 mg，3次/日;第2周50 mg，3次/日），使患者逐步耐受。

　　4、心血管安全性

　　•原因 既往研究顯示，羅格列酮可導(dǎo)致糖尿病患者心肌梗死（MI）風(fēng)險和心血管死亡風(fēng)險增加。大型研究的部分亞組分析顯示雙胍類、α糖苷酶抑制劑治療降低心血管事件發(fā)生率。目前，正在進(jìn)行一項以中國為主的全球多中心隨機(jī)對照雙盲研究（ACE），旨在判斷阿卡波糖是否能夠降低明確的心血管疾病合并糖代謝異?；颊叩男难芟嚓P(guān)發(fā)病率和死亡率。

　　•數(shù)據(jù) 美國食品與藥物管理局（FDA）與流行病學(xué)辦公室觀察家計算，1999-2006年間可能因羅格列酮治療導(dǎo)致的主要心血管事件為4.1~20.5萬例次。

　　•現(xiàn)狀與對策 2010年9月23日，歐盟藥品管理局（EMA）發(fā)布信息，建議暫停羅格列酮、羅格列酮和二甲雙胍復(fù)方制劑、羅格列酮和格列美脲復(fù)方制劑的上市許可，同日FDA發(fā)布信息，嚴(yán)格限制羅格列酮的使用。隨后我國國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）也提出警惕羅格列酮心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，建議嚴(yán)格規(guī)范其臨床使用。

　　5、肝功能損害

　　•原因 TZD是一種胰島素增敏劑，通過刺激過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ），增加胰島素對周圍組織器官的敏感性，改善胰島素抵抗。早期上市的曲格列酮可引起嚴(yán)重肝損害。可能機(jī)制包括肝細(xì)胞對TZD的超敏反應(yīng)和代謝異常等途徑。而對于現(xiàn)在臨床上使用的羅格列酮和吡格列酮，未發(fā)現(xiàn)肝損害不良反應(yīng)。

　　•數(shù)據(jù) 據(jù)報道，在日本，有153例與使用曲格列酮有關(guān)的重度肝炎和8例死亡；在美國，使用該藥者中也出現(xiàn)61例死亡病例和7例接受肝移植者，因此曲格列酮于2000年在美國撤市。

　　•解決辦法 血清轉(zhuǎn)氨酶升高（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>正常上限2.5倍）者禁用 TZD類藥物。對于伴有 肝腎功能不全的糖尿病患者，避免使用口服降糖藥物。

　　6、膀胱癌

　　•原因 2011年11 月8 日，SFDA提醒醫(yī)務(wù)人員關(guān)注吡格列酮可能引起膀胱癌風(fēng)險。

　　•解決辦法 SFDA建議醫(yī)生定期評估吡格列酮的治療效益，權(quán)衡用藥利弊；膀胱癌患者或有膀胱癌病史者應(yīng)避免使用此藥；盡量使用低劑量的吡格列酮；長期或高劑量使用該藥者，應(yīng)定期進(jìn)行檢查；使用吡格列酮過程中若出現(xiàn)血尿、尿頻、尿急或排尿疼痛等癥狀，應(yīng)立即就診。

　　7、乳酸酸中毒

　　乳酸酸中毒是雙胍類最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，對于使用非常廣泛的二甲雙胍，乳酸性酸中毒發(fā)生率很低， 但一旦發(fā)生后果嚴(yán)重，患者死亡率高達(dá)50%。

　　對于腎功能不全、肝功能障礙、心肺功能不全等患者，禁用二甲雙胍。二甲雙胍也不能用于接受外科手術(shù)治療和應(yīng)用碘造影劑檢查前后2天的患者。