全球首個且唯一的紅細(xì)胞成熟劑利布洛澤 在中國獲批治療β-地中海貧血

2022年1月26日，百時美施貴寶宣布旗下全球首個且目前唯一的紅細(xì)胞成熟劑利布洛澤®（通用名“注射用羅特西普”）通過中國國家藥品監(jiān)督管理局優(yōu)先審評審批程序，獲批用于治療需要定期輸注紅細(xì)胞且紅細(xì)胞輸注≤15單位/24周的β-地中海貧血（后稱“β-地貧”）成人患者，成為十余年來中國首個獲批治療地貧的創(chuàng)新藥物。

傳統(tǒng)治療存有局限，地貧困局亟待破解

β-地貧是一種遺傳性血紅蛋白疾病。造血干細(xì)胞移植是目前唯一可根治的治療手段，但存在配型概率低、年齡限制等問題。此前，對于無法接受移植的成人患者，僅能依靠終身輸血與祛鐵維持生命。

“中國β-地貧患者面臨著嚴(yán)峻的輸血困局。盡管《β-地中海貧血的臨床實(shí)踐指南（2020版）》明確規(guī)定當(dāng)患者Hb<90g/L時啟動輸血計劃，每2-5周輸血1次，但受限于用血緊張，48.67%的地貧患者無法按時按需進(jìn)行輸血治療。此外，長期輸血會導(dǎo)致鐵過載，患者需配合祛鐵治療，以防過量的鐵沉積于心臟、肝臟、胰腺等器官引起臟器損傷甚至衰竭。據(jù)調(diào)查，中國β-地貧高發(fā)地區(qū)有98%的輸血依賴型患者因?qū)﹁F過載危害認(rèn)知不足、祛鐵不便及其副作用等原因?qū)е挛茨軋?jiān)持祛鐵或常有遺漏?！?中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會主任委員、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科主任吳德沛教授表示，“利布洛澤®的獲批將打破困局，為患者帶來除傳統(tǒng)輸血及祛鐵以外的治療新選擇，減輕輸血依賴型β-地貧患者的輸血負(fù)擔(dān)，降低因輸血導(dǎo)致的鐵過載風(fēng)險，同時為緩解血源緊張帶來積極的社會意義?！?/p>

此次獲批基于一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心的III期臨床研究BELIEVE。該研究共納入336名需定期輸血的β-地貧成人患者，基線輸血負(fù)擔(dān)為入組前24周內(nèi)輸注6至20單位紅細(xì)胞，且期間沒有超過35天的連續(xù)無輸血期。患者按2:1比例隨機(jī)接受利布洛澤®聯(lián)合最佳支持治療（包括輸血、祛鐵、抗感染治療和營養(yǎng)支持）或安慰劑聯(lián)合最佳支持治療。

主要終點(diǎn)結(jié)果顯示，治療第13至24周時，利布洛澤®組有21.4%的患者輸血負(fù)擔(dān)較基線下降≥33%（且至少下降2個紅細(xì)胞單位），近5倍于安慰劑組（4.5%，p < 0.0001）。此外，任意24周期間，利布洛澤®組輸血負(fù)擔(dān)降低33%的患者比例是安慰劑組的15倍 （41.1% vs 2.7%）；治療48周時，利布洛澤®組患者血清鐵蛋白水平較基線平均下降248 μg/L，而安慰劑組平均升高107 μg/L 。利布洛澤®耐受性良好，絕大多數(shù)不良事件為3級以下。

首創(chuàng)機(jī)制精準(zhǔn)施效，顯著改善無效造血

β-地貧是以無效造血為特征的最常見的遺傳性血液疾病之一，表現(xiàn)為人體造血生成的正常紅細(xì)胞不足，從而導(dǎo)致貧血。目前研究發(fā)現(xiàn)β-地貧患者中存在TGF-β/Smad 2/3信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)異常增強(qiáng)，可導(dǎo)致晚期紅細(xì)胞成熟障礙，引起β-地貧患者紅細(xì)胞生成不足。

利布洛澤®是全球首個且目前唯一的一種針對β-地貧晚期紅細(xì)胞成熟障礙的創(chuàng)新藥物。作為一種人工設(shè)計的融合蛋白，利布洛澤®作用于紅細(xì)胞成熟的晚期階段，通過與調(diào)控紅細(xì)胞成熟的關(guān)鍵因子——特定TGF-β超家族配體結(jié)合，降低異常增強(qiáng)的Smad 2/3信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而恢復(fù)晚期紅細(xì)胞成熟，使機(jī)體能夠產(chǎn)生更多正常紅細(xì)胞。

“長期以來，β-地貧的藥物創(chuàng)新發(fā)展較為緩慢，中國已有十余年未有新藥出現(xiàn)。所幸的是，隨著對無效造血機(jī)制的不斷了解，全球首個紅細(xì)胞成熟劑利布洛澤®在該領(lǐng)域取得開創(chuàng)性進(jìn)展，其獨(dú)有的作用機(jī)制可修復(fù)患者自身造血功能，改善無效造血?！敝腥A醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會全國常務(wù)委員、廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科主任賴永榕教授指出，“利布洛澤®是中國首個真正意義上針對地貧的治療藥物，僅需每三周皮下注射一次，即可有效降低貧血、鐵過載及輸血并發(fā)癥的發(fā)生率，顯著減少患者就診、輸血、祛鐵的時間與頻次。這不僅能為患者生活質(zhì)量帶來質(zhì)的改善，還將極大地促進(jìn)中國地貧治療的規(guī)范化進(jìn)程。期待此次獲批后，利布洛澤®能成為中國成人輸血依賴型β-地貧患者的全新標(biāo)準(zhǔn)治療?！?/p>

引領(lǐng)科學(xué)攜手創(chuàng)新，“手”護(hù)地貧規(guī)范診療

基于BELIEVE研究結(jié)果，利布洛澤®現(xiàn)已被國際地貧聯(lián)盟（TIF）納入《2021輸血依賴型地中海貧血管理指南》，作為輸血依賴型成人β-地貧患者的推薦療法。

除了加速引入創(chuàng)新藥物惠及中國β-地貧患者外，百時美施貴寶同樣關(guān)注β-地貧規(guī)范化診療在中國的發(fā)展。由北京康盟慈善基金會發(fā)起、百時美施貴寶支持、中國血液學(xué)頂尖專家參與的《地中海貧血規(guī)范化診療》項(xiàng)目已于2021年第四屆中國國際進(jìn)口博覽會期間正式啟動。該項(xiàng)目旨在建立中國地貧診療規(guī)范，組建地貧高發(fā)地區(qū)醫(yī)院聯(lián)盟，促進(jìn)地貧規(guī)范化診療水平提升；同時探索創(chuàng)新藥物的臨床應(yīng)用，為患者帶來更好的生命“手護(hù)”。

“利布洛澤®是百時美施貴寶中國在血液學(xué)領(lǐng)域首個通過境外研究數(shù)據(jù)、經(jīng)優(yōu)先審評審批程序，獲得附條件批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥物，其獲批是百時美施貴寶‘中國2030戰(zhàn)略’在血液學(xué)領(lǐng)域的首個重要里程碑。我們由衷感謝中國政府對優(yōu)化藥品審評審批、加速臨床亟需藥物惠及中國患者的創(chuàng)新政策支持?！?百時美施貴寶中國大陸及香港地區(qū)總裁陳思淵表示，“未來，我們將積極響應(yīng)各級政府對推廣地貧先進(jìn)防治模式的重視與呼吁，不斷探索與中國政府、支付方及第三方機(jī)構(gòu)的合作，通過創(chuàng)新準(zhǔn)入模式及多元舉措，提升藥物可及性，改變患者生命?！?/p>

關(guān)于β-地中海貧血

β-地中海貧血（后稱“β-地貧”）是一種由血紅蛋白基因缺陷引起的遺傳性血液疾病。在中國，廣西、廣東、福建、湖南、云南、貴州、四川等地是β-地貧的高發(fā)地區(qū)。

無效造血是β-地貧的重要病理生理學(xué)機(jī)制，會導(dǎo)致不健康紅細(xì)胞的產(chǎn)生及紅細(xì)胞數(shù)目減少，從而引發(fā)嚴(yán)重貧血。長期貧血狀態(tài)導(dǎo)致患者通常較虛弱，并可能引起并發(fā)癥及其他嚴(yán)重健康問題。

關(guān)于利布洛澤®

利布洛澤®（通用名“注射用羅特西普”）是一種全球首創(chuàng)的紅細(xì)胞成熟劑，其獨(dú)有的作用機(jī)制可調(diào)節(jié)晚期紅細(xì)胞成熟，改善無效造血。目前，利布洛澤®已在全球獲批以下適應(yīng)癥：

1）需要定期輸注紅細(xì)胞的成人β-地中海貧血患者；

2）紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA）治療失敗，并需要在8周內(nèi)輸注2個或更多單位紅細(xì)胞的極低危至中危骨髓增生異常綜合征伴環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞（MDS-RS）患者；或骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性腫瘤伴環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞和血小板增多（MDS/MPN-RS-T）成人患者貧血的治療。

此外，利布洛澤®用于治療成人非輸血依賴型（NTD）β-地中海貧血患者的適應(yīng)癥上市許可申請已在美國遞交，并獲得優(yōu)先審評資格。