再生障礙性貧血的治療

   再生障礙性貧血的治療時(shí)間是非常漫長(zhǎng)的，在這個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程中保持信心和耐心需要大家有一個(gè)對(duì)于再生障礙性貧血治療方法的把握。  

    一、支持治療

　　1.輸血治療

　　再障患者尤其是重癥再障患者需要輸注血液制品使血小板和血紅蛋白維持在安全的水平。一般維持血紅蛋白在70g/L以上，對(duì)于有心血管癥狀者須提高到90g/L。而血小板的輸注標(biāo)準(zhǔn)一般定義在(10—20)×10^9/L。多次輸注血制品后，患者會(huì)產(chǎn)生針對(duì)血液制品中白細(xì)胞主要組織相容性抗原(HLA)或微小組織相容性抗原的抗體，從而造成無(wú)效輸注。為了減少異體免疫反應(yīng)的產(chǎn)生，最好輸注單采血小板，盡量去除血制品中的白細(xì)胞。對(duì)于可能進(jìn)行移植的患者，一般不要輸注親屬血液，以免發(fā)生對(duì)供者抗原的致敏，所有血制品均須經(jīng)過(guò)輻照。長(zhǎng)期大量輸血的另一個(gè)嚴(yán)重后果是導(dǎo)致繼發(fā)性血色病，當(dāng)血清鐵蛋白>2000μg/L時(shí)，可以考慮進(jìn)行排鐵治療。經(jīng)ATG或骨髓移植后治愈的患者可以進(jìn)行定期放血治療。

　　2.感染的防治

　　感染的發(fā)生與中性粒細(xì)胞的減少程度和持續(xù)時(shí)間相關(guān)。重在預(yù)防，注意清潔衛(wèi)生，尤其是口腔和皮膚衛(wèi)生極其重要。對(duì)于感染的高危患者(中性粒細(xì)胞<0.5×l0^9/L或0.2×10^9/L)需住院進(jìn)行隔離治療，有條件者進(jìn)層流病房，并預(yù)防性應(yīng)用抗細(xì)菌和真菌藥物，口服腸道不吸收藥物進(jìn)行腸道除菌。一旦發(fā)生感染，其治療原則同粒缺伴發(fā)熱患者，須立即應(yīng)用廣譜、強(qiáng)力抗生素，然后根據(jù)療效、病原學(xué)證據(jù)和臨床表現(xiàn)調(diào)整用藥。對(duì)于反復(fù)發(fā)熱，多次應(yīng)用抗生素的患者，需考慮到真菌感染的問題，一般以念珠菌和曲霉菌感染多見，一旦臨床懷疑，可以進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。對(duì)于嚴(yán)重感染的患者可以應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子。

　　3.造血刺激因子的應(yīng)用

　　因?yàn)樵僬匣颊唧w內(nèi)的造血刺激因子的水平并未降低，甚至高于正常水平，因此臨床應(yīng)用刺激因子的療效不明顯，現(xiàn)多不常規(guī)應(yīng)用(證據(jù)等級(jí)Ⅳ)。但對(duì)于那些仍殘留部分造血功能的患者，應(yīng)用超大劑量的造血刺激因子有可能產(chǎn)生一定的療效，也有報(bào)道聯(lián)合多種造血因子可能會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用。因此有關(guān)造血刺激因子的應(yīng)用可根據(jù)各單位和患者的實(shí)際情況決定。

　　二、造血干細(xì)胞移植

　　造血干細(xì)胞移植不僅可以替代患者受損的造血干/祖細(xì)胞，還可以重建異常的免疫系統(tǒng)。根據(jù)國(guó)際再生障礙性貧血研究組(IAAS)的早期資料，重型再障患者在病程早期進(jìn)行同胞相合骨髓移植，生存率可以達(dá)到60%以上，而只接受輸血支持和雄激素治療的患者僅有20%的生存率。隨著移植技術(shù)的不斷完善，再障患者的療效也不斷提高，國(guó)際骨髓移植登記組(IBMTR)數(shù)據(jù)顯示從。1976～1980年到1988～1992年，同胞相合移植患者的5年生存率從48%逐步攀升到了66%，近年部分單位的療效甚至達(dá)到了90%以上。

　　移植療效的提高主要?dú)w功于移植早期(移植后3個(gè)月內(nèi))死亡率的降低，除抗感染和支持治療的進(jìn)步外，還有以下幾方面的改進(jìn)：

　　(1)預(yù)處理方案，目前國(guó)際上常采用的是CY+ATG的方案(CY 50mg/kg+4+ATC4天)，更加強(qiáng)調(diào)了免疫抑制的作用，而含有放療的方案，因?yàn)轭櫦暗椒暖熢斐傻拈L(zhǎng)期副作用，二次腫瘤發(fā)生率的增加，加之接受骨髓移植的患者多為兒童和年輕人，有生長(zhǎng)發(fā)育的問題，因此現(xiàn)多不采用(證據(jù)等級(jí)Ⅱa)。法國(guó)的Ades等人比較了CY—ATG與CY-TAI(胸腹聯(lián)合放療)治療SAA的療效，前者的長(zhǎng)期生存率>90%，而后者僅50%左右。

　　(2)排斥率的下降和移植物抗宿主病(GVHD)預(yù)防方案的改善：加強(qiáng)預(yù)處理中免疫抑制的強(qiáng)度，對(duì)可能進(jìn)行移植的患者盡量減少不必要的輸血，避免親屬間輸血，輸注去除白細(xì)胞或經(jīng)過(guò)輻照的血液制品等均可以減少對(duì)患者的致敏，降低排斥。根據(jù)Seattle的經(jīng)驗(yàn)，移植排斥率從早期的35%降低到了9%，排斥后行二次移植的成功率則從5%提高到了85%，多因素分析顯示，對(duì)于二次移植的患者，應(yīng)用CSA+短程甲氨蝶呤(MTX)預(yù)防GVHD是影響療效的唯一因素。GITMO/E BMT(Gruppo Itlian Trapianti di Midollo Osseo)研究組將患者隨機(jī)分為兩組，分別接受CSA+MTX和單用CSA預(yù)防GVHD，結(jié)果兩組的5年總生存率分別為94%和7 8%。

　　影響療效的因素除移植年代外，最主要的患者自身因素是移植時(shí)的年齡。IBMTR比較了≤20歲，20～40歲和≥40歲三個(gè)年齡組的療效，發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，患者越年輕，療效越理想。因此對(duì)于年輕的有同胞相合供者的SAA患者首選移植治療，預(yù)處理方案多為前述的CY+ATG，而GVHD的預(yù)防方案為CSA+MTX，因?yàn)镾AA患者不存在復(fù)發(fā)問題，為減少晚期排斥和慢性GVHD的發(fā)生，免疫抑制劑應(yīng)用時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，一般9個(gè)月后開始減量。而干細(xì)胞的來(lái)源仍以骨髓為好，外周血造干細(xì)胞移植雖然有造血和免疫重建快的優(yōu)點(diǎn)，但慢性GVHD發(fā)生率高，再障患者的總的生存率不如骨髓移植。有關(guān)骨髓與外周干細(xì)胞移植療效的比較仍在進(jìn)行當(dāng)中，因此歐洲的指南仍推薦骨髓(證據(jù)等級(jí)Ⅲ)，而北京大學(xué)血液病研究所采用骨髓+外周干細(xì)胞的混合移植方式，也取得了不錯(cuò)的療效。輸注的單個(gè)核細(xì)胞數(shù)目至少要大于3×10^8/kg。

　　雖然現(xiàn)在造血干細(xì)胞移植可以使絕大多數(shù)的患者獲得治愈，但仍有70%以上的應(yīng)該接受移植的患者無(wú)法找到相合的同胞供者。對(duì)于這類患者，一旦免疫抑制治療失敗，仍可以考慮選擇其他來(lái)源的供者，如非血緣相合供者或親屬間移植。早期的療效不盡如人意，但近年也取得了不俗的成績(jī)。年輕患者，在免疫治療失敗后早期進(jìn)行移植，有利于提高療效。而EBMT推薦的預(yù)處理方案為CY+ATG+Flu(氟達(dá)拉賓，CY 30mg/m^2，F(xiàn)lu 30 mg/m^2，ATG各4天)。

　　三、免疫抑制治療

　　1.環(huán)孢素A(CSA)與抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白(ATG/ALG)

　　早期Mathe等發(fā)現(xiàn)應(yīng)用抗淋巴細(xì)胞血清預(yù)處理的患者，雖然未能植活，但可以恢復(fù)自體造血，證實(shí)了免疫抑制治療的療效，也因此開始了對(duì)再障發(fā)病免疫機(jī)制的研究。目前對(duì)于再障免疫異常的認(rèn)識(shí)，為應(yīng)用免疫抑制劑治療提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

　　ATG是用胸腺細(xì)胞免疫動(dòng)物所得到的含有多種抗體的抗血清，具有細(xì)胞毒作用，在應(yīng)用的前幾天患者體內(nèi)的淋巴細(xì)胞數(shù)目減少，1～2周后可以恢復(fù)到治療前水平。同時(shí)它也可起到免疫調(diào)節(jié)作用，通過(guò)清除激活的T細(xì)胞誘導(dǎo)機(jī)體達(dá)到免疫耐受。目前常用的有馬抗人和兔抗人兩種血清[后者的生物活性更大，一般應(yīng)用2～5mg/(kg·d)，前者40mg/(kg·d)，共4—5天]。而CSA通過(guò)選擇性作用于T細(xì)胞，抑制T細(xì)胞的增殖和活化，其劑量在歐洲多采用3～7 mg/(kg·d)美國(guó)則高達(dá)12mg/(kg·d)，兒童相應(yīng)的劑量增加到15mg/(kg·d)。兩者單獨(dú)應(yīng)用雖然均有一定的療效，但聯(lián)合可以達(dá)到協(xié)同作用，有效率能到60%～80%，但完全緩解者少，主要為部分緩解。療效與年齡有一定的相關(guān)性，兒童5年的有效率90%以上，60歲以上的老年患者為50%左右。免疫抑制治療的起效較慢，一般至少要觀察3～6個(gè)月。對(duì)于無(wú)效的患者要考慮診斷是否正確，免疫異常是否持續(xù)存在，是否存在干細(xì)胞耗竭的情況。ATG的副作用主要是過(guò)敏反應(yīng)，血清病(表現(xiàn)為在應(yīng)用ATG7～l4天后出現(xiàn)關(guān)節(jié)、肌肉疼痛，皮疹，蛋白尿，發(fā)熱，同時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以減少、減輕血清病反應(yīng))，血小板下降(須維持血小板>3×10^9/L)和加重感染，因此對(duì)于嚴(yán)重粒缺患者須住院治療，預(yù)防性應(yīng)用抗感染藥物，并對(duì)發(fā)熱患者及時(shí)治療(證據(jù)等級(jí)I)。CSA的不良反應(yīng)主要是腎臟損害，高血壓，血糖，血脂代謝異常，免疫抑制導(dǎo)致的感染和腫瘤的發(fā)生率增加等。

　　即使開始治療有效的患者，也有約30%-40%的患者會(huì)復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)CSA的應(yīng)用時(shí)間可以減低或延緩復(fù)發(fā)，但帶來(lái)的后果是在開始治療后5年僅有38%的患者可以停藥。對(duì)于復(fù)發(fā)或第一次治療無(wú)效的患者可以再次進(jìn)行免疫抑制治療，第二次有效率為50%～60%，尤其是對(duì)復(fù)發(fā)的患者，有效率可以更高，達(dá)68%，甚至可以進(jìn)行第三次。有移植條件者可考慮進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。在ATG與CSA聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上加用皮質(zhì)激素或造血刺激因子或新的免疫抑制劑如驍悉以提高療效的嘗試并沒有獲得成功。

　　經(jīng)過(guò)免疫抑制治療獲得長(zhǎng)期生存的患者還存在克隆演變的問題，因?yàn)榻?jīng)雄激素治療的患者也有10%的患者發(fā)生PNH，甚至觀察到MDS的發(fā)生，因此這種改變有可能是疾病本身的進(jìn)展?，F(xiàn)認(rèn)為治療5年后出現(xiàn)新的染色體異常的發(fā)生率大約為10%，10年后的發(fā)生率一般小于20%，因此建議對(duì)于長(zhǎng)期生存的再障患者需要定期檢測(cè)PNH克隆和染色體。

　　造血干細(xì)胞移植可以使患者獲得治愈，但有一定的治療相關(guān)死亡率，短期內(nèi)費(fèi)用高，長(zhǎng)期有繼發(fā)二次腫瘤的風(fēng)險(xiǎn);免疫抑制治療雖然短期內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)小，費(fèi)用低，但患者很難獲得治愈，復(fù)發(fā)率高，長(zhǎng)期也存在克隆演變的問題，兩種方法孰優(yōu)孰劣無(wú)法定論。EBMT統(tǒng)計(jì)了最新的5年生存率兩組均達(dá)到了80%以上，但小于lO歲的兒童和中性粒細(xì)胞<0.4 ×10^9/L的年輕人更易從移植中收益，而大于40歲的患者可能更適合免疫抑制治療。

　　2.大劑量環(huán)磷酰胺

　　早期的研究發(fā)現(xiàn)大劑量環(huán)磷酰胺(CY)45mg/(kg·d)×4，可以使再障患者恢復(fù)造血，因此開始了Ⅱ期臨床研究，比較ATG+CSA與CSA+CY的療效，但因?yàn)樵囼?yàn)組患者出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制，發(fā)生真菌感染，使得15名患者中6人死亡，而提前終止研究，因此不推薦將CY應(yīng)用于再障患者(證據(jù)等級(jí)I b)。

　　3.糖皮質(zhì)激素

　　現(xiàn)主要是與ATG聯(lián)合使用以減輕ATG的血清病反應(yīng)。此外在再障患者中應(yīng)用并不能改善血象，促進(jìn)造血，反而易引起感染、消化道出血和無(wú)菌性骨壞死，因此不推薦應(yīng)用于再障患者(證據(jù)等級(jí)Ⅳ)。

　　四、脾切除

　　部分再障病人常并有不同程度的溶血，脾切除可去除對(duì)造血的抑制影響，消除紅細(xì)胞、血小板的扣押破壞場(chǎng)所。有些病人脾切除后細(xì)胞壽命延長(zhǎng)，可減少輸血次數(shù)，循環(huán)血液中血小板和粒細(xì)胞數(shù)也能增多。但脾切除的價(jià)值是有限的。如果考慮脾切除，則必須相對(duì)早期采用，晚期病情太重則療效差。非重型再障的脾切除有效率為36%一86%。

　　1.適應(yīng)證

　?、俟撬柙錾潭壬泻?，②雖無(wú)明顯出血但需輸血量較大;③長(zhǎng)期內(nèi)科治療無(wú)效者;④嚴(yán)重出血危及生命者可考慮作緊急脾切除術(shù);⑤有自身免疫機(jī)制存在，這類患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有較好反應(yīng);⑥放射性核素標(biāo)記法測(cè)定紅細(xì)胞、血小板半壽期短和脾區(qū)放射強(qiáng)度超過(guò)肝區(qū)數(shù)倍者。

　　2.禁忌證

　　對(duì)骨髓增生不良。特別是血小板嚴(yán)重減少和骨髓中巨核細(xì)胞系列增生低下者，脾切除是危險(xiǎn)的。

　　3.并發(fā)癥

　　脾切除后的主要并發(fā)癥是出血和感染，故術(shù)前必須作好充分準(zhǔn)備?？奢斝迈r血或血小板以提高血小板數(shù)。術(shù)前、術(shù)中、和術(shù)后I一2天內(nèi)每日靜滴地塞米松5—10mg左右，對(duì)減少出血可能有所裨益。5歲前兒章盡可能不作脾切除術(shù)，因年齡越小，易感性越嚴(yán)重。

　　五、其他

　　1.雄性激素

　　自20世紀(jì)60年代開始應(yīng)用以來(lái)，其療效(尤其是對(duì)于慢性再障)已得到公認(rèn)。大部分病例在用藥后2—4個(gè)月出現(xiàn)療效，首先改善的往往是紅系造血，療效與療程明顯相關(guān)，有效后應(yīng)逐漸減量，否則易引起疾病復(fù)發(fā)。目前有多種雄性激素應(yīng)用于臨床，一種無(wú)效后可以換用另一種。但其作用機(jī)制至今仍不十分清楚，認(rèn)為與刺激機(jī)體產(chǎn)生造血刺激因子有一定關(guān)系。副作用主要為肝臟毒性，男性化，加速兒童的骨成熟等。

　　2.中醫(yī)中藥

　　中醫(yī)認(rèn)為血液的生成、運(yùn)行和功能狀態(tài)與心、脾、肝、腎有關(guān)，其中與脾、腎的關(guān)系尤為密切，因此多采用補(bǔ)腎、補(bǔ)脾治療，取得了較好的效果。以補(bǔ)氣養(yǎng)血、補(bǔ)肝益腎為主，常選用黨參、黃芪、白術(shù)、熟地、當(dāng)歸、白芍、菟絲子、枸杞子、補(bǔ)骨脂、山萸肉、鹿茸等中藥，中成藥有黨參養(yǎng)榮丸、鹿茸片等。

　　五、治療流程

　　對(duì)于確診再障的患者首先需判斷病情輕重，慢性的非重型的再障患者如不需要輸血，可采用觀察、雄性激素治療或中藥治療。如需依賴輸血可以應(yīng)用雄性激素、中藥治療，也可考慮ATG免疫抑制治療。而對(duì)于重度再障患者，則根據(jù)年齡再次分組。兒童和年輕的患者，如果有合適的供者可以考慮進(jìn)行骨髓移植。無(wú)合適供者的患者與其余患者一起接受以ATG為主的免疫抑制治療，有效者繼續(xù)維持治療，無(wú)效患者可以根據(jù)情況選擇進(jìn)行第二次免疫抑制治療，或選用其他來(lái)源供者進(jìn)行骨髓移植。選擇移植的年齡界限一般定為30～40歲，各單位可根據(jù)自身情況決定。

　　六、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

　　1.基本治愈 貧血、出血癥狀消失，血紅蛋白男120g/L，女100g/L，白細(xì)胞4×10^9/L，血小板80×10^9/L，隨訪2年以上無(wú)復(fù)發(fā)者。

　　2.緩解 貧血、出血癥狀消失，血紅蛋白男120g/L，女100g/L.白細(xì)胞3.5×10^9/L左右，血小板也有一定程度增長(zhǎng)，隨訪3個(gè)月病情穩(wěn)定或繼續(xù)進(jìn)步者。

　　3.明顯進(jìn)步 貧血和出血癥狀明顯好轉(zhuǎn);不輸血.血紅蛋白較前1個(gè)月內(nèi)常見值增長(zhǎng)30g/L以上，并能維持3個(gè)月以上者。

　　判定以上三項(xiàng)療效標(biāo)準(zhǔn)者，均應(yīng)3個(gè)月內(nèi)不輸血。

　　4.無(wú)效 經(jīng)充分治療后癥狀、血象未見明顯改善者。