世界強(qiáng)化免疫日 | 七問(wèn)七答，揭秘腫瘤免疫治療！

2011年伊匹單抗（ipilimumab）獲批用于黑色素瘤治療，標(biāo)志著腫瘤免疫治療革命的開(kāi)始，2013年腫瘤免疫療法當(dāng)選《Science》十大科技突破之首，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給美國(guó)科學(xué)家詹姆斯·艾利森和日本科學(xué)家本庶佑，以表彰他們?cè)凇鞍l(fā)現(xiàn)負(fù)向免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法”方面的貢獻(xiàn)。發(fā)展如此迅速的腫瘤免疫治療到底是何方神圣？在12月15日“世界強(qiáng)化免疫日”來(lái)臨之際，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院乳腺腫瘤中心蘇士成教授帶你一同揭開(kāi)腫瘤免疫的神秘面紗，解讀這一癌癥患者的新曙光。

1、免疫治療已被列為腫瘤治療技術(shù)？

蘇士成：是的！免疫治療是繼手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療后又一重大腫瘤治療技術(shù)，與手術(shù)、化療、放療等傳統(tǒng)治療的直接殺死、殺傷癌細(xì)胞不同，它主要是通過(guò)激活人體自身的免疫系統(tǒng)來(lái)殺死癌細(xì)胞。

2、腫瘤免疫治療的原理是什么？

蘇士成：免疫系統(tǒng)是守衛(wèi)人體健康的一道防線，免疫細(xì)胞是“巡邏的士兵”，正常人體在細(xì)胞復(fù)制過(guò)程中也會(huì)產(chǎn)生少量的惡變細(xì)胞，但免疫細(xì)胞能及時(shí)識(shí)別并清除這些少量的惡變細(xì)胞。當(dāng)免疫力下降，幸存的惡變細(xì)胞不斷進(jìn)化、偽裝，導(dǎo)致免疫細(xì)胞無(wú)法及時(shí)識(shí)別，惡變細(xì)胞最終發(fā)展成為肉眼可見(jiàn)的腫瘤組織，癌癥由此發(fā)生。

腫瘤免疫治療的作用機(jī)制很簡(jiǎn)單，以目前在乳腺癌中廣泛應(yīng)用免疫治療的主要是檢查點(diǎn)抑制劑PD1/PD-L1抗體為例：

（1）T細(xì)胞利用檢測(cè)裝備驗(yàn)明細(xì)胞身份：人體自身細(xì)胞攜帶“PD-L1保護(hù)卡”，T細(xì)胞則攜帶“PD-1檢測(cè)裝備”。T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)士兵中的精銳部隊(duì)，殺傷力驚人，執(zhí)行任務(wù)的第一步是驗(yàn)明身份，即T細(xì)胞通過(guò)“PD-1檢測(cè)裝備”識(shí)別PD-L1，接收到保護(hù)信號(hào)，就不會(huì)對(duì)自身細(xì)胞發(fā)動(dòng)攻擊。因此，PD1/PD-L1也被稱(chēng)為“免疫檢查點(diǎn)”。

（2）腫瘤細(xì)胞偽裝：在進(jìn)化中，狡猾的腫瘤細(xì)胞學(xué)會(huì)了偽裝，也隨身攜帶“PD-L1保護(hù)卡”，使得T細(xì)胞誤以為是自身細(xì)胞，不進(jìn)行殺傷。

（3）阻斷T細(xì)胞的檢測(cè)裝備：目前臨床應(yīng)用的PD-1抗體，主要作用于T細(xì)胞，相當(dāng)于將T細(xì)胞的檢測(cè)裝備阻斷，PD-L1抗體即沒(méi)收腫瘤細(xì)胞的“PD-L1保護(hù)卡”，使其身份暴露，。

（4）T細(xì)胞通過(guò)其他路徑發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞：T細(xì)胞通過(guò)其他路徑驗(yàn)明細(xì)胞身份，及時(shí)識(shí)別腫瘤細(xì)胞并及早解決。

3、免疫力治療的療效如何？

蘇士成：相較于傳統(tǒng)治療，免疫治療主要有三個(gè)方面的優(yōu)勢(shì)：一是能參考免疫記憶，“生存拖尾效應(yīng)”顯著，免疫治療有效的患者有很大機(jī)會(huì)能夠高質(zhì)量長(zhǎng)期存活；二是可治療已經(jīng)廣泛轉(zhuǎn)移的晚期癌癥，特別是對(duì)于部分標(biāo)準(zhǔn)療法全部失敗的癌癥患者，依然能取得很好的效果；三是免疫治療是廣譜的，可以治療多種不同的癌癥，使異病同治成為現(xiàn)實(shí)。

4、所有患者都適合免疫治療嗎？

蘇士成：不是！免疫治療需要依靠人體自身免疫系統(tǒng)來(lái)攻擊腫瘤，因此，在使用前評(píng)估患者的情況尤為重要。這也是為什么腫瘤免疫治療盡管是目前發(fā)展最快的腫瘤治療之一，但目前只有20-30%患者獲益的原因！

5、哪些是適合免疫治療的重要評(píng)估指標(biāo)？

蘇士成：腫瘤免疫分型就是一個(gè)重要評(píng)估指標(biāo)。

免疫細(xì)胞需要進(jìn)入到腫瘤內(nèi)才能夠識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞，因此腫瘤細(xì)胞通常會(huì)設(shè)置重重關(guān)卡阻止免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。按照免疫細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤程度，現(xiàn)可將腫瘤分為三種免疫表型：炎癥型（免疫細(xì)胞在腫瘤內(nèi)）、免疫排除型（免疫細(xì)胞在腫瘤外）以及免疫沙漠型（缺乏免疫細(xì)胞）。其中，炎癥型腫瘤可以產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答，對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療最敏感，這類(lèi)患者往往具有更好的生存預(yù)后。

當(dāng)然，僅依靠腫瘤免疫分型一個(gè)指標(biāo)顯然是不夠的，因此基礎(chǔ)研究和臨床研究都致力于找尋新的指標(biāo)，以便更多腫瘤患者能適用免疫治療。

6、接受免疫治療后會(huì)耐藥嗎？

蘇士成：和其他治療一樣，腫瘤免疫治療同樣可能會(huì)產(chǎn)生耐藥！不過(guò)，我們團(tuán)隊(duì)從乳腺癌患者腫瘤標(biāo)本中分離出一種CD16+成纖維細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)它在腫瘤結(jié)締組織增生中起到關(guān)鍵作用，阻礙了腫瘤組織中曲妥珠單抗及其與化療聯(lián)合用藥時(shí)藥物的遞送，通過(guò)靶向它的作用分子，可以逆轉(zhuǎn)這種耐藥！

實(shí)際上，如何攻克免疫治療耐藥一直是一個(gè)重大課題，許多基礎(chǔ)研究都在努力探索破解之法，我們也還在繼續(xù)努力！

7、免疫治療采用單藥治療有用嗎？

蘇士成：以乳腺癌為例，乳腺癌免疫治療單藥療效有限，無(wú)論是早期還是晚期乳腺癌，PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療的有效率均較低。目前探索的更多的是聯(lián)合治療策略，如免疫+化療、免疫+抗血管生成治療以及免疫+靶向治療等。隨著診療技術(shù)的不斷提高，乳腺癌已成為療效最好的腫瘤之一，特別是近年來(lái)免疫治療的加持，治療效果更加顯著。

而且，目前已有的免疫治療只是潛在免疫治療策略的冰山一角。終有一天，我們能夠不再談癌色變，而免疫治療或許就是破局之法！