慢性髓細(xì)胞白血病發(fā)病與哪些因素有關(guān)

隨著社會的污染越來越嚴(yán)重，白血病的患者越來越多，尤其是兒童患者白血病的數(shù)量猛增。專家表示，下面給你介紹慢性粒細(xì)胞白血病。慢性粒細(xì)胞白血病可分為慢性期、加速期、急變期，明確慢粒的分期對于病情的了解、生存期預(yù)測、治療方案選擇有著極其重要的作用。慢性髓細(xì)胞白血病發(fā)病與哪些因素有關(guān)？

慢性髓細(xì)胞白血病發(fā)病與哪些因素有關(guān)

1。起源于造血干細(xì)胞 CML是一種起源于造血干細(xì)胞的獲得性克隆性疾病，其主要證據(jù)有：①CML慢性期可有紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸/嗜堿粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和血小板增多；②CML患者的紅系細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸/嗜堿粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和巨核細(xì)胞均有Ph染色體；③在G-6-PD雜合子女性CML患者中，紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸/嗜堿粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和血小板表達(dá)同一種G-6-PD同工酶，而成纖維細(xì)胞或其他體細(xì)胞則可檢測到兩種G-6-PD同工酶；④每個被分析的細(xì)胞其9或22號染色體結(jié)構(gòu)異常都一致；⑤分子生物學(xué)研究22號染色體斷裂點變異僅存在于不同CML患者，而在同一病人的不同細(xì)胞中其斷裂點是一致的；⑥應(yīng)用X-連鎖基因位點多態(tài)性及滅活式樣分析亦證實了CML為單克隆造血。

2。祖細(xì)胞功能異常 相對成熟的髓系祖細(xì)胞存在有明顯的細(xì)胞動力學(xué)異常，裂指數(shù)低、處于DNA合成期的細(xì)胞少，細(xì)胞周期延長、核漿發(fā)育不平衡，成熟粒細(xì)胞半衰期比正常粒細(xì)胞延長。采用3H自殺試驗證實僅只有20%的CML集落處于DNA合成期，而正常人為40%，CML原粒、早幼粒細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)比正常人低，而中、晚幼粒細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)與正常對照相比無明顯差別。造血祖細(xì)胞集落培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)CML骨髓祖細(xì)胞與外周血祖細(xì)胞的增殖能力不同，骨髓CFU-GM和BFU-E數(shù)與正常對照相比通常增高，但亦可正常或減低，而外周血可升高至正常對照的100倍。Ph陽性CML病人骨髓細(xì)胞長期培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)幾周培養(yǎng)后在培養(yǎng)基中可檢測到Ph陰性的祖細(xì)胞，現(xiàn)已證實這主要為CML造血祖細(xì)胞黏附功能異常所致。

3。分子病理學(xué) 1960年，Nowell和Hungerfor描述了CML相關(guān)的Ph染色體，這是首次發(fā)現(xiàn)的與一特異人類腫瘤相關(guān)的非隨機染色體異常。1973年Rowley采用奎寧和姬姆薩染色技術(shù)首次證實CML中發(fā)現(xiàn)的Ph染色體（22q-異常）是t（9；22）（q34；q11）染色體易位所致。1982年在9q34斷裂區(qū)克隆出了ABL基因。1983年證實位于q34的基因片段易位到22號染色體上與22q11斷裂區(qū)一個稱為BCR的基因形成BCR-ABL融合基因。

（1）ABL基因：原癌基因c-abl定位于q34，在物種發(fā)育過程中高度保守，編碼在所有哺乳動物組織和各種類型細(xì)胞中均普遍表達(dá)的一個蛋白質(zhì)，c-abl長約230kb，含有11個外顯子，走向為5端至著絲粒。該基因第一個外顯子有兩種形式，外顯子1a和1b，因而有兩種不同的c-abl mRNA，第一種稱為1a-11，長6kb，包括外顯子1a-11；另一種稱為1b，自外顯子1b開始、跨越外顯子1a和第一個內(nèi)含子，同外顯子2-11相接，長為6kb，這兩種ABL的RNA轉(zhuǎn)錄編碼兩種不同的分子量均為145000的ABL蛋白。DNA序列分析發(fā)現(xiàn)。c-abl屬非受體蛋白-酪氨酸激酶家族，除激酶 片斷外，該基因還有在信號傳導(dǎo)蛋白的相互作用和調(diào)節(jié)中非常重要的SH2和SH3片斷，c-abl的特征是有一個大的C末端非催化片斷，該片斷含有DNA和細(xì)胞骨架結(jié)合的重要序列和一個參與該傳導(dǎo)信號的區(qū)域。正常的p145ABL穿梭于細(xì)胞核和胞漿之間，主要定位于細(xì)胞核，具有較低的酪氨酸激酶活性。p145ABL的活性和細(xì)胞內(nèi)定位受連接細(xì)胞骨架與細(xì)胞外間質(zhì)的整合素（integrins）調(diào)控，現(xiàn)有研究表明至少在纖維細(xì)胞，ABL激活需要細(xì)胞黏附，因此ABL可能通過將整合素信號傳遞至細(xì)胞核從而充當(dāng)黏附和細(xì)胞周期信號之間的橋梁，參與細(xì)胞生長和分化控制。

（2）BCR基因：BCR基因定位于22q11，長130kb，有21個外顯子，起始方向5端至中心粒。有4.5kb和6.7kb兩種不同的BCR mRNA轉(zhuǎn)錄方式，編碼一分子量為160000的蛋白p160 BCR，該蛋白有激酶活性。p160 BCR之C末端與ras相關(guān)的GTP結(jié)合蛋白p21的GTP活性有關(guān)聯(lián)。

（3）BCR-ABL基因：位于9q34的c-abl基因易位于22號染色體與位于22q11的bcr基因形成BCR-ABL融合基因。迄今CML患者中已發(fā)現(xiàn)有3個bcr斷裂點叢集區(qū)，分別為M-bcr、m-bcr、u-bcl和6種BCR-ABL融合轉(zhuǎn)錄方式，與M-bcr相應(yīng)的有b2a2、b3a2、b2a3，其編碼蛋白為p210，與m-bcr相應(yīng)的有ela2，其編碼蛋白為p190，與u-bcr相應(yīng)的有e19a2，其編碼蛋白為p230。

小鼠模型體內(nèi)已證實BCR-ABL可導(dǎo)致CML發(fā)生，BCR-ABL融合蛋白定位于細(xì)胞漿，具有極高的酪氨酸激酶活性，通過改變作為BCR-ABL催化底物的一些關(guān)鍵的調(diào)節(jié)蛋白磷酸化狀況激活多種信號傳導(dǎo)途徑，如通過激活參與細(xì)胞增殖和分化調(diào)控的Ras信號途徑，使祖細(xì)胞數(shù)量增多，干細(xì)胞池減少，干細(xì)胞成為增殖池的一部分，從而使未成熟粒細(xì)胞不斷擴增。BCR-ABL作用的另一種機制是改變正常整合素功能，正常造血祖細(xì)胞黏附于細(xì)胞外基質(zhì)，而黏附是由祖細(xì)胞細(xì)胞表面受體特別是整合素來介導(dǎo)的，BCR-ABL通過干擾1整合素的功能導(dǎo)致CML細(xì)胞的細(xì)胞黏附功能缺陷，從而使未成熟細(xì)胞釋放至外周血并遷移至髓外部位。

最近，CML發(fā)病機制研究又取得了進(jìn)展：①體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，BCR-ABL通過抑制凋亡而延長CML祖細(xì)胞的因子非依賴性生長時間；②用反義寡核苷酸下調(diào)BCR-ABL表達(dá)后可能通過增加細(xì)胞對凋亡的敏感性從而抑制白血病細(xì)胞在小鼠體內(nèi)生長，特別是減少CML病人早期祖細(xì)胞集落形成，降低CML樣細(xì)胞系的細(xì)胞增殖；③表達(dá)BCR-ABL的、轉(zhuǎn)化的、因子非依賴性的、可致瘤的小鼠造血細(xì)胞通過上調(diào)bcl-2而增加對凋亡的敏感性，當(dāng)bcl-2表達(dá)受抑后，BCR-ABL陽性細(xì)胞又變成了因子依賴性和非致瘤性。以上實驗結(jié)果表明，BCR-ABL抑制細(xì)胞凋亡導(dǎo)致髓系細(xì)胞不斷擴增是CML的又一發(fā)病機制。

（4）急變發(fā)生機制：細(xì)胞遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)80%的AP或BP CML患者有繼發(fā)性染色體異常，最常見的異常依次為+8、+Ph、i（17）、+19、+21和-Y。急性粒細(xì)胞白血病變（急粒變）的患者中約80%有非隨機性染色體異常，其染色體核型常表現(xiàn)為超二倍體，最常見的異常為+8，且+8常與其他染色體異常如i（17）、+Ph、+19等同時出現(xiàn)，其次為+Ph、i（17）和-Y。急性淋巴細(xì)胞白血病變（急淋變）的患者約30%有繼發(fā)性克隆性染色體異常，常為染色體丟失，從而表現(xiàn)為亞二倍體或結(jié)構(gòu)異常，常見異常為+Ph和-Y，+8少見，i（17）尚未見報道，-7、14q+與急淋變特異相關(guān)。盡管有研究發(fā)現(xiàn)急變期CML有N-Ras基因突變和c-Myc基因表達(dá)增高，但其發(fā)生率極低。Rb基因在急變期CML患者亦極少有改變。Sill等發(fā)現(xiàn)p161NK4A基因的純合子缺失與CML急淋變相關(guān)。CML急性變分子機制研究較多的還是p53基因，20%～30%的急粒變的患者存在有p53基因結(jié)構(gòu)和表達(dá)的異常，CMLp53基因改變特征為：①主要改變是基因重排和突變；②主要見于急粒變，急淋變極少見；③p53突變常見于有17P-異?；颊撸虎躳53突變能導(dǎo)致CML的急粒變。最近，又有鈣調(diào)素基因甲基化程度、端粒長度和端粒酶活性改變與CML急變關(guān)系的研究報道，但其意義尚待進(jìn)一步闡明。

慢性粒細(xì)胞白血病的三個時期

1、慢性期

無臨床癥狀或有低熱，乏力，多汗，體重減輕和脾大等。白細(xì)胞計數(shù)增多，主要為中性中幼，晚幼和桿狀粒細(xì)胞。原始細(xì)胞<10%，嗜酸和嗜堿粒細(xì)胞增多，可有少量幼紅細(xì)胞。骨髓增生活躍，以粒系為主，中晚幼粒細(xì)胞和桿狀核粒細(xì)胞增多，原始細(xì)胞<10%。CFU-GM培養(yǎng)集落和集簇較正常明顯增加。

2、加速期

具有下列之二者，可考慮本期。不明原因的發(fā)熱，貧血和出血加重，可伴骨骼疼痛；②脾進(jìn)行性腫大；③非藥物引起的血小板減少或增加；④原始細(xì)胞在血或骨髓中占10%~20%；⑤嗜堿粒細(xì)胞在外周血中>20%；⑥骨髓中有明顯的膠原纖維增生；⑦出現(xiàn)Ph以外的染色體畸變；⑧抗慢粒白血病的化療藥物治療無效；⑨CFU-GM培養(yǎng)集簇增多，集簇和集落的比值增高。

3、急變期

加速期的臨床癥狀進(jìn)一步惡化，如具有下列之一即可診斷本期。①原始細(xì)胞或原淋巴細(xì)胞+幼淋巴細(xì)胞，或原單+幼單在血或骨髓中>20%；②外周血中原始細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞>30%；③骨髓中原始細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞>50%；④有髓外原始細(xì)胞浸潤的臨床表現(xiàn)和病理證據(jù)。

編輯結(jié)語：通過對慢性髓細(xì)胞白血病發(fā)病與哪些因素有關(guān)的介紹，相信大家對慢性髓細(xì)胞白血病發(fā)病與哪些因素有關(guān)也有所了解了。