加拿大降低雙氯芬酸用藥劑量

2014年10月6日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布了對(duì)雙氯芬的心血管安全性評(píng)價(jià)結(jié)果，并降低了雙氯芬酸的用藥劑量。

雙氯芬酸屬于非甾體抗炎藥（NSAIDs），于1989年12月31日首次在加拿大上市銷(xiāo)售，用于多種疾病的對(duì)癥治療，如關(guān)節(jié)炎引起的疼痛和炎癥，肌肉、骨骼或軟組織創(chuàng)傷相關(guān)疼痛和炎癥，還包括扭傷、拔牙后疼痛的短期治療。

嚴(yán)重心臟病和卒中相關(guān)不良事件是雙氯芬酸及其他NSAIDs藥品罕見(jiàn)、已知的副作用。在有心臟病發(fā)作、卒中病史或者存在相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中，包括患有心絞痛、充血性心力衰竭、高血壓、高血脂、糖尿病以及吸煙的患者，這種風(fēng)險(xiǎn)更高。

2013年在《柳葉刀》（Bhala等）雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究促使加拿大啟動(dòng)了此次評(píng)估。該研究顯示，雙氯芬酸的心臟病和卒中相關(guān)不良事件較其他NSAIDs高，而且與環(huán)氧化酶2（COX-2）抑制劑相當(dāng)。

此次評(píng)估的目是評(píng)價(jià)雙氯芬酸是否增加嚴(yán)重心臟病或卒中相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)于原有心臟病、卒中病史或存在相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。此次評(píng)估審查的證據(jù)包括科學(xué)和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、加拿大患者報(bào)告，以及加拿大和全球范圍內(nèi)有關(guān)該產(chǎn)品的相關(guān)信息。評(píng)估的藥品包括含雙氯芬酸的片劑和栓劑（VOLTAREN和VOLTAREN SR，VOLTAREN RAPIDE，或者ARTHROTEC和仿制藥品）。

評(píng)估的主要結(jié)果：

1、雙氯芬酸在加拿大的使用情況：從2008年至2012年，加拿大藥房每年配發(fā)超過(guò)2百萬(wàn)張含雙氯芬酸的口服制劑處方和接近3萬(wàn)張含雙氯芬酸的栓劑處方。

2、加拿大的嚴(yán)重心臟病和卒中相關(guān)不良事件報(bào)告：從2008年1月1日至2012年12月31日，加拿大衛(wèi)生部共收到了39例與雙氯芬酸使用相關(guān)的嚴(yán)重心臟病和卒中不良事件報(bào)告，其中1例死亡。盡管部分報(bào)告未提供足夠的信息來(lái)進(jìn)行全面分析，一些病例確實(shí)表明雙氯芬酸在導(dǎo)致嚴(yán)重心臟病和卒中相關(guān)不良事件中可能的作用。

3、科學(xué)報(bào)道：

加拿大衛(wèi)生部曾經(jīng)于2008年對(duì)雙氯芬酸進(jìn)行了一次安全性評(píng)估，發(fā)現(xiàn)雙氯芬酸與嚴(yán)重心臟病和卒中不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，尤其是在高劑量（150 mg/天或者更高劑量）下。雙氯芬酸與高劑量下風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)信息已經(jīng)在產(chǎn)品的說(shuō)明書(shū)中進(jìn)行了提示。此次評(píng)估調(diào)查了自2008年以來(lái)發(fā)表的新證據(jù)，這些證據(jù)證實(shí)了雙氯芬酸在所有適應(yīng)癥中均存在此風(fēng)險(xiǎn)；幾項(xiàng)較大規(guī)模研究證實(shí)，使用雙氯芬酸患者中心臟和卒中風(fēng)險(xiǎn)要高于未使用雙氯芬酸或NSAIDs的患者。

此外，證據(jù)還表明雙氯芬酸的心臟病和卒中風(fēng)險(xiǎn)與COX-2 抑制劑相當(dāng)，且該風(fēng)險(xiǎn)可能隨劑量增加或者用藥時(shí)間延長(zhǎng)而增加，在有心臟病、卒中、未控制的高血壓病史或者有相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中此風(fēng)險(xiǎn)更高。

4、全球數(shù)據(jù)：

在此次評(píng)審時(shí)，世界衛(wèi)生組織（WHO）個(gè)案病例安全性報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)（VigiBase）中共包含1740例與使用雙氯芬酸相關(guān)的心臟病和卒中相關(guān)不良事件。這些報(bào)告來(lái)源于50多個(gè)國(guó)家。歐洲藥品管理局也對(duì)當(dāng)前的證據(jù)進(jìn)行了評(píng)估，并發(fā)布了題為“雙氯芬酸使用與心臟病和卒中相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，與COX-2 抑制劑相當(dāng)”的藥品安全性通報(bào)。

結(jié)論與措施：

加拿大衛(wèi)生部對(duì)雙氯芬酸的安全性評(píng)估發(fā)現(xiàn)雙氯芬酸與心臟病和卒中風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)，其程度與COX-2 抑制劑相當(dāng)，因此在處方或使用雙氯芬酸時(shí)應(yīng)考慮到該風(fēng)險(xiǎn)。為進(jìn)一步減少與雙氯芬酸相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，在含雙氯芬酸產(chǎn)品的處方信息中增加了額外的信息，包括：

1、說(shuō)明雙氯芬酸在較高劑量（150 mg/天）時(shí)與心臟病和卒中相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，與COX-2 抑制劑相當(dāng)；

2、將除VOLTAREN RAPIDE外的雙氯芬酸所有適應(yīng)癥的最大日劑量從150 mg減至100 mg，而VOLTAREN RAPIDE則僅允許在痛經(jīng)首日治療時(shí)采用200mg的劑量。

3、建議對(duì)于心臟病和卒中相關(guān)不良事件高風(fēng)險(xiǎn)患者，不應(yīng)首先考慮使用NSAIDs，尤其是COX-2 抑制劑類(lèi)藥品。

雙氯芬酸局部制劑不在此次更新藥品說(shuō)明書(shū)之列，如凝膠或滴眼液。

加拿大衛(wèi)生部稱(chēng)，按說(shuō)明書(shū)建議用藥，雙氯芬酸的總體獲益仍超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)。加拿大衛(wèi)生部將在發(fā)現(xiàn)任何其他新的安全性信息時(shí)，及時(shí)通知加拿大公民并采取必要的行動(dòng)。