英國發(fā)布他汀類藥物的獲益/風險分析報告

2014年5月，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布了關(guān)于他汀類藥物的獲益/風險的報告，分析了他汀類藥物導致的肌病風險，提示處方時的注意事項。

他汀類藥物屬于3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，在脂代謝紊亂患者中廣泛使用，并用作心臟病發(fā)作和中風的一級和二級預防藥物。目前英國上市的他汀類藥物有辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀。

大型臨床試驗數(shù)據(jù)1-4顯示，他汀類藥物可減少心臟病發(fā)作，并且是心臟搭橋手術(shù)的必需藥物，能夠挽救某些特定患者人群的生命。對隨機臨床試驗數(shù)據(jù)進行Meta分析，結(jié)果顯示，如果具有10年心血管風險的患者中至少有20%服用他汀類藥物5年，則每10，000名治療患者中可預防至少450次心臟病發(fā)作、中風或血管性死亡3。

來自臨床研究和臨床實踐的他汀類藥物安全性數(shù)據(jù)的重要性 大量臨床試驗數(shù)據(jù)1-4同樣顯示大多數(shù)服用他汀類藥患者對他汀類藥物耐受性良好。在這些臨床試驗中，通過比較他汀類藥物的副作用與所報告的安慰劑治療的副作用來監(jiān)測其安全性。但是，這些臨床試驗基本上是為了確定藥物的有效性。特殊的可疑的副作用并未作為這些臨床試驗的主要結(jié)果進行研究，因此，這些數(shù)據(jù)不足以確定他汀類藥物的安全性特征。只有在特定的人群中用藥時，部分副作用才會顯露：

●患者數(shù)量大（因為部分副作用罕見）

●療程長（因為部分副作用發(fā)作緩慢）

●比臨床試驗更加頻繁使用高劑量

●一般為非入選臨床試驗的典型人群使用，因為存在多種醫(yī)學狀況，如使用其他藥物、基因組成或生活方式存在差異或年齡小于或大于臨床受試者的年齡（所有這些因素均可能影響副作用的風險）

臨床試驗數(shù)據(jù)有助于發(fā)現(xiàn)這些狀況下發(fā)生的副作用。但是，臨床試驗數(shù)據(jù)也存在其他局限性，包括副作用的刺激報告（例如由于媒體關(guān)注）、副作用報告不足及伴隨藥物、潛在疾病、患者特征和生活方式的可能影響。

他汀類藥物與肌病風險 在部分患者中所有有效藥物均可能造成副作用，少數(shù)患者服用他汀類藥物不可避免的產(chǎn)生副作用。盡管會對相關(guān)個人造成困擾，并使個人耐受他汀類藥物的意愿或能力受限，但是他汀類藥物相關(guān)的副作用一般較輕，不會造成嚴重醫(yī)學后果。

肌病的問題是最常報告的他汀類藥物副作用。根據(jù)隨機試驗數(shù)據(jù)、隊列研究、公開發(fā)布的病例報告和自發(fā)報告，估算得到下述他汀類藥物副作用的發(fā)生率5：

●輕度肌肉疼痛：190例 / 100，000名患者年

●肌病：5例 / 100，000名患者年

●橫紋肌溶解癥：1.6例 / 100，000名患者年

來自電子醫(yī)療記錄數(shù)據(jù)庫6-7的最新研究，發(fā)現(xiàn)了相似的發(fā)生率。所有他汀類藥物均增加肌病的風險，且具有劑量依賴性。他汀類藥物與特定藥物聯(lián)合使用時，也會增加肌病的風險，可能是因為兩種藥物均可造成肌病，或第二種藥物增加了他汀類藥物的血藥濃度水平（模擬高劑量他汀類藥物的作用）。每種他汀藥物的處方信息和患者說明書中關(guān)于最小化副作用風險的建議：

●有聯(lián)合用藥禁忌的藥物

●何時使用較低劑量

●何時中斷或停止使用

特定的遺傳特征可能會增加他汀類藥物誘導肌病的風險 最新研究數(shù)據(jù)6，8顯示部分人群的基因組成會造成其使用特定他汀類藥物時更易于發(fā)生肌病?；騍LCO1B1編碼OATP1B1蛋白，這是一類攝取性轉(zhuǎn)運蛋白，控制著從血液轉(zhuǎn)運他汀類藥物至肝細胞中。辛伐他汀主要是通過OATP1B1轉(zhuǎn)運蛋白吸收，其他他汀類藥物還通過其它或不同的轉(zhuǎn)運蛋白吸收，因此相對于辛伐他汀，這些他汀類藥物的血藥濃度水平不易受OATP1B1功能變化影響（參見表）。SLCO1B1基因的遺傳變異會影響此轉(zhuǎn)運蛋白代謝他汀類藥物的能力。人群可分組為三種他汀類藥物代謝遺傳型：

●他汀類藥物正常代謝型（攜帶兩個拷貝標準基因或T/T）

●中間代謝型（攜帶一個拷貝標準基因和一個拷貝變異基因或T/C）

●弱代謝型（攜帶兩個拷貝變異基因或C/C）。

弱代謝型（C/C）人群的OATP1B1轉(zhuǎn)運蛋白功能降低，在服用相同劑量的辛伐他汀時，其血藥水平比正常代謝型（T/T）或中間代謝型（T/C）高。因此，攜帶一個C變異基因的人群在服用辛伐他汀時發(fā)生肌病的風險（尤其在攜帶兩個拷貝時）比攜帶一個T變異基因人群高。

如個人的SLCO1B1基因型已知或可檢測，則在處方高劑量辛伐他汀前，應(yīng)給予考慮。如無法進行此項檢測，可考慮選擇對此遺傳亞型影響較小的備選他汀類藥物（參見表）。根據(jù)此信息，對于服用辛伐他汀但未發(fā)現(xiàn)任何問題的所有患者，不需要停藥。

表1：SLCO1B1遺傳型對不同他汀類藥物全身暴露水平的影響9

AUC：血藥濃度-時間曲線下面積

他汀類藥物處方時的注意事項 如果患者在服用他汀類藥物期間如發(fā)生肌病問題，建議立即就醫(yī)。肌病開始時可能臨床表現(xiàn)不嚴重，但罕見病例可進展至潛在的致命的橫紋肌溶解癥。如發(fā)生肌肉問題，需審查他汀類藥物治療。對于部分患者，必要時停止他汀類藥物治療，如果患者盡管發(fā)生肌肉問題但必須繼續(xù)他汀類藥物治療，則考慮使用較低劑量他汀類藥物或采用不同他汀類藥物。另外，還需綜合考慮肌病的嚴重性、高脂血癥程度及患者的病史。

患者和處方者還應(yīng)警惕他汀類藥物相關(guān)的其他已報告的具有關(guān)聯(lián)性的副作用10-11，這些在每種他汀類藥物的產(chǎn)品特征總結(jié)和患者信息說明書中都已列出。

在大多數(shù)患者中，所有他汀類藥物對大多數(shù)已注冊的適應(yīng)癥的獲益都超過了風險。與所有藥物一樣，MHRA將定期評估他汀類藥物的安全性，并將所得新的重要信息通知處方者和患者。在決定是否采取他汀類藥物治療時，應(yīng)慎重考慮對每位患者的獲益和潛在的風險。

資料來源：國家食品藥品監(jiān)督管理總局