富馬酸替諾福韋酯長期有效治療慢乙肝而無耐藥
維持長期的病毒抑制而不促進(jìn)耐藥突變的選擇是慢乙肝治療面臨的主要挑戰(zhàn)之一。美國的Kathryn M,Kitrinos等做了一項(xiàng)研究,發(fā)現(xiàn)富馬酸替諾福韋酯可有效治療慢乙肝6年而不出現(xiàn)耐藥。該研究結(jié)果發(fā)表在2014年2月的《Hepatology》上。
研究者分析了接受富馬酸替諾福韋酯(TDF)治療的347名HBeAg陰性和HBeAg陽性患者的數(shù)據(jù),患者來自于一個(gè)開放性標(biāo)簽的、由2個(gè)3期研究組成的長期延長試驗(yàn)。直至目前,研究者已經(jīng)完成對接受288周(6年)TDF治療的患者的耐藥分析。
研究者嘗試對所有患者進(jìn)行HBV pol/RT 群體測序,包括處于基線的所有病人以及在288周或處于TDF(n=52)治療末期或恩曲他濱聯(lián)合TDF治療(n=7)末期的仍有病毒血癥(HBV DNA≥400 copies/mL)的病人。采用含有重組HBV病人pol/RT序列進(jìn)行HepG2細(xì)胞表型分析。
結(jié)果顯示,與基線的病人相比,在開放性試驗(yàn)治療且有資格測序的病人中,將近一半有pol/RT 序列的變化[TDF=44%,F(xiàn)TC/TDF=57%)]。絕大部分的變化處于多態(tài)性位點(diǎn),都與TDF耐藥無關(guān)。病毒學(xué)突破不常見,而在多數(shù)病例(12/16,75%)中它與研究藥物的不依從性有關(guān)。
根據(jù)規(guī)定,57名患者(10%)符合轉(zhuǎn)為FTC/TDF聯(lián)合治療,而多數(shù)患者最后一次隨訪時(shí)的HBV DNA<400 copies/mL,與他們無論是否轉(zhuǎn)為FTC/TDF治療(n=34)或維持TDF單藥治療(n=17)無關(guān)。在240周治療后,無患者出現(xiàn)持續(xù)的病毒血癥(HBV DNA<400 copies/mL)。
總之,富馬酸替諾福韋酯單藥治療可有效抑制HBV DNA達(dá)288周而不出現(xiàn)耐藥性。
研究背景
對慢乙肝患者進(jìn)行治療的目的,是通過有效及穩(wěn)定地抑制乙肝病毒的復(fù)制來提高病人的生活質(zhì)量,并且降低危及生命的并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因多數(shù)慢性乙肝患者需要長期使用核苷(酸)類似物,所以最大的問題之一是保持有效的病毒抑制而不產(chǎn)生耐藥突變的選擇。
長期服用第一代核苷(酸)類似物導(dǎo)致了相當(dāng)高的累積耐藥率,在服用拉米夫定4年以上的患者中的累積耐藥率達(dá)到了71%,同樣,服用5年以上的阿德福韋在乙肝病毒e抗原陰性和e抗原陽性患者中的耐藥率分別為29%和20%。此外,HBeAg陽性患者和HBeAg陰性患者在服用替比夫定2年以上的耐藥率各自為25%和11%。
恩替卡韋耐藥率明顯較低,在先前未治療的患者中服用5年以上的耐藥率僅1.2%。然而,先前拉米夫定耐藥的患者很快就獲得恩替卡韋耐藥性,在耐拉米夫定的患者中,5年的恩替卡韋耐藥的累積可能性高達(dá)51%。
富馬酸替諾福韋酯(TDF, Tenofovir disoproxil fumarate),作為替諾福韋酯的口服前體藥,是一種具有抗HBV活性的核苷(酸)類似物,并在2008年就獲得許可用于治療慢性乙肝。在體外,TDF可有效對抗多種HBV基因型,同時(shí)對耐拉米夫定的菌株也有效。
迄今為止,還未出現(xiàn)關(guān)于TDF在治療慢乙肝中出現(xiàn)耐藥的經(jīng)證實(shí)的報(bào)告。由641名先前未治療的慢乙肝患者組成的2項(xiàng)多中心的、為期48周的和隨機(jī)化對照試驗(yàn)顯示,TDF是安全的,且比阿德福韋有效,分別在76%的HBeAg陽性患者和93%的HBeAg陰性患者中起到完全抑制HBV DNA的作用(HBV DNA <400 copies/mL)。
(責(zé)任編輯:尹浩 )
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