專家解讀神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

　　去年，不少報(bào)道宣稱“蘋果教主”喬布斯因患胰腺癌去世。事實(shí)上，從美國媒體公布的調(diào)查結(jié)果顯示，喬布斯所患的是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，只是恰好位于胰腺的胰島細(xì)胞上，并非通常所謂的胰腺癌。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最初的臨床癥狀通常是非特異性的，比如腹瀉、頭面部和軀干部皮膚潮紅、腹部絞痛等，這也導(dǎo)致經(jīng)常被錯(cuò)誤地認(rèn)為是其他病變?cè)斐傻?。神?jīng)內(nèi)分泌腫瘤就像身披了一件隱形外衣，讓人琢磨不透。

　　日前，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤國際巡講（NETour）首次來到上海，與中國專家就神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷和治療進(jìn)行了熱烈和深入的討論。借此機(jī)會(huì)，本刊特別采訪了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院消化內(nèi)科鐘捷教授，請(qǐng)他對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的“外貌”、“性格”、“脾氣”等進(jìn)行全面分析。

　　[小議神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤]

　　神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤罕見，在全部惡性腫瘤中的比例不足1%，多發(fā)生于胃、腸、胰腺。在這類腫瘤中最常見的是類癌，其發(fā)生率占全部胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的50%，根據(jù)起源的部位不同，可將類癌分為前腸（肺、支氣管及直到空腸的上部胃腸道）、中腸（回腸和闌尾）和后腸 （直腸）。胰腺是常見的累及部位；內(nèi)分泌系統(tǒng)的很多腫瘤同樣屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤范疇。

　　雖然神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤不像胃癌、肝癌那么多見，但是，也并不像我們?cè)认胂竦哪敲瓷僖?。尤其是隨著近年來世界衛(wèi)生組織和中國病理診斷共識(shí)的建立，病理診斷水平大大提高，被確診的患者人數(shù)也越來越多，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和一般的癌癥治療方法是完全不同的，所以病理科醫(yī)生的正確診斷對(duì)臨床醫(yī)生的治療非常重要。

　　[外貌]

　　遍布全身的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞

　　由于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相對(duì)少見，許多內(nèi)科醫(yī)生對(duì)此病不太熟悉。加之既往臨床上描述和命名的不同，這也造成了極大的混淆。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤。它不是我們平時(shí)所認(rèn)識(shí)的單一的某一種腫瘤，而是一大類腫瘤的總稱。

　　據(jù)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院消化內(nèi)科鐘捷教授介紹，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可發(fā)生于全身許多器官和組織，根據(jù)原發(fā)腫瘤部位的不同，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可分為前腸（胸腺、食道、肺、胃、胰腺、十二指腸）、中腸（回腸、闌尾、盲腸、升結(jié)腸）和后腸（遠(yuǎn)端大腸和直腸），其中胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最常見。根據(jù)腫瘤分泌的物質(zhì)是否引起典型的臨床癥狀可以將神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為兩大類——有功能性和無功能性。

　　國外流行病學(xué)顯示，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病率約為0.5-1例/10萬左右。在國外其患病率占消化道惡性腫瘤的第二位，僅次于結(jié)直腸腫瘤。在過去30年間，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率提高約5倍，這固然與臨床診斷手段的進(jìn)步有關(guān)，但實(shí)際發(fā)病率也的確在增加。

　　[性格]

　　最初臨床癥狀通常隱形難見

　　大部分患者前來就醫(yī)的時(shí)候，腫瘤往往已經(jīng)處于進(jìn)展期。正是由于在診斷、以及對(duì)腫瘤生長的控制不力，再加上神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在臨床癥狀中所表現(xiàn)出來的復(fù)雜性，使得神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治、管理的多學(xué)科協(xié)同探討成為一種必然。

　　神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最初的臨床癥狀通常是非特異性的，比如腹瀉、頭面部和軀干部皮膚潮紅、腹部絞痛等，這也導(dǎo)致經(jīng)常被錯(cuò)誤地認(rèn)為是其他疾病變?cè)斐傻摹ｇ娊萁淌谥赋?，患者起初都?huì)因?yàn)楦篂a、腹痛等原因到醫(yī)院就診，醫(yī)生往往診斷為功能性腹瀉；如果癥狀沒有得到緩解或者癥狀更加嚴(yán)重了，胃腸病醫(yī)生或其他專家會(huì)要求做一些影像學(xué)的檢查，進(jìn)一步尋找原因。這時(shí)候就會(huì)查出現(xiàn)原發(fā)病變或者肝轉(zhuǎn)移等情況。臨床數(shù)據(jù)顯示，超過60%的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者診斷時(shí)已處于晚期。轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤5年生存率同其他轉(zhuǎn)移性腫瘤類似，65%的轉(zhuǎn)移患者生存期不超過5年。

　　專家認(rèn)為，早期診斷對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療至關(guān)重要。如果臨床醫(yī)生對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的疾病特點(diǎn)不太熟悉的話，非常容易被誤診，等到腫瘤長大，做CT或MRI發(fā)現(xiàn)時(shí)，往往已經(jīng)是疾病晚期，甚至出現(xiàn)多處轉(zhuǎn)移，從而延誤治療的最佳時(shí)機(jī)，患者生存時(shí)間大大降低，所以，臨床醫(yī)生對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤要引起高度重視，爭取早期診斷，以給患者爭取生存的機(jī)會(huì)。

　　[脾氣]

　　早期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可手術(shù)治療

　　神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療發(fā)展迅速。目前臨床治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤一般采取生物治療、化療和手術(shù)切除等手段。NCCN和ENET的治療指南建議，早期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者以手術(shù)治療為主，晚期患者以系統(tǒng)治療為主，其中生長抑素類似物可以作為基礎(chǔ)治療，尤其是對(duì)于有明顯類癌綜合征的患者 （腹瀉，潮紅）。生物療法主要為生長抑素類似物如奧曲肽，可通過促進(jìn)凋亡和使細(xì)胞周期停滯而減少腫瘤分泌，抑制腫瘤生長，目前已經(jīng)成為胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤全球治療金標(biāo)準(zhǔn)。來自于35825例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病例的研究數(shù)據(jù)顯示，通過生長抑素類似物治療遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的生存時(shí)間明顯延長。臨床上，不能手術(shù)的中高危險(xiǎn)度胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，化療則是一線的治療選擇。

　　另外，對(duì)于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，還有一些靶向治療的藥物在研究中，并且獲得美國FDA的批準(zhǔn)。鐘捷教授指出：“中國的研究也在積極進(jìn)行中，希望我們盡快有更多的藥物可以治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，對(duì)此，作為醫(yī)生，我們非常有信心?！?/P>

　　背景掃描

　　多學(xué)科探討神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的管理

　　從 2011年開始，由 SAN GmbH（Science Agency& Network）發(fā)起的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤國際巡講（NETour）來到中國，旨在促進(jìn)全球這一領(lǐng)域的專家之間的互動(dòng)交流，推廣神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療方面的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，提升醫(yī)生對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的認(rèn)識(shí)，從而優(yōu)化診療結(jié)果。

　　過去三十年中，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生率呈穩(wěn)步遞增趨勢。就流行性而言，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤已經(jīng)成為第二大胃腸道腫瘤。大部分患者前來就醫(yī)的時(shí)候，腫瘤往往已經(jīng)處于進(jìn)展期。據(jù)有關(guān)報(bào)告顯示，患者的5年期存活率為35%（具體情況根據(jù)腫瘤的個(gè)體差別而稍有差異）。正是由于在診斷、以及對(duì)腫瘤生長的控制不力，再加上神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在臨床癥狀中所表現(xiàn)出來的復(fù)雜性，使得神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤管理的多學(xué)科協(xié)同探討成為一種必然。

　　知識(shí)鏈接

　　神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的早期癥狀

　　有功能性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常表現(xiàn)為過量分泌腫瘤相關(guān)物質(zhì)引起的相應(yīng)癥狀。

　　1.類癌綜合征：突發(fā)性或持續(xù)性頭面部、軀干部皮膚潮紅，可因酒精、劇烈活動(dòng)、精神壓力或進(jìn)食含3-對(duì)羥基苯胺的食物如巧克力、香蕉等誘發(fā)；輕度或中度的腹瀉，腹瀉并不一定和皮膚潮紅同時(shí)存在，可能與腸蠕動(dòng)增加有關(guān)，可伴有腹痛；類癌相關(guān)心臟疾病，如肺動(dòng)脈狹窄、三尖瓣關(guān)閉不全等；其他癥狀如皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、糙皮病等，偶見皮炎、癡呆和腹瀉三聯(lián)征。

　　2.胃泌素瘤常表現(xiàn)為Zollinger-Ellison綜合征，腹痛腹瀉常見，呈間歇性腹瀉，常為脂肪痢，反復(fù)發(fā)作、難治性的消化性潰瘍。

　　3.胰島素瘤的臨床癥狀與腫瘤細(xì)胞分泌過量的胰島素相關(guān)，特征性表現(xiàn)是持續(xù)性低血糖癥，常見于清晨或運(yùn)動(dòng)后，其他還有視物模糊、精神異常等表現(xiàn)。

　　4.胰高血糖素瘤常伴有過量的胰高血糖素分泌，典型表現(xiàn)是壞死性游走性紅斑伴有貧血以及血小板減少，大約半數(shù)患者可有中度糖尿病表現(xiàn)，還可能有痛性紅舌、口唇干裂、靜脈血栓、腸梗阻及便秘等表現(xiàn)。

　　5.VIP瘤典型癥狀是Verner-Morrison綜合征，即胰性霍亂綜合征，表現(xiàn)為水樣腹瀉、低鉀血癥、胃酸缺乏癥和代謝性酸中毒。

　　無功能性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常缺乏典型的臨床表現(xiàn)，就診時(shí)往往已經(jīng)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。